医药商品学之药理学基础课件

1、药物对机体的作用药效学 第一节 药物的基本作用 一药物作用与药物效应药物作用：指初始作用，是动因，为分子反应机制，有特异性。药理效应：药物作用的结果。作用的选择性（选择作用）：药物仅对某器官组织作用明显。兴奋作用： 药物使机体生理、生化功能增强（或称“亢进”），咖啡因。抑制作用： 药物使机体生理、生化功能减弱（过度抑制“麻痹）。安定。衰竭：过度兴奋导致功能不全，惊厥，持续可导致衰竭性抑制，死亡。直接作用：药物直接作用靶器官，引起机能改变如：肾上腺素兴奋心脏。间接作用：药物不直接作用靶器官，经反射途径产生的作用，如肼屈嗪降压时使心率加快。局部作用：药物在用药部位呈现的作用。口服氢氧化铝中和胃酸。

2、局麻。吸收作用：药物从给药部位吸收入血后分布到各组织器官所发生的作用。如阿斯匹林解热镇痛抗风湿；舌下含服硝酸甘油治疗心绞痛等。 预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。例如服用维生素D预防佝偻病等。二、治疗效果治疗作用：符合用药目的或能达到治疗效果的作用。分为：1、对因治疗：消除原致病因子，如抗生素治疗细菌性感染。2、对症治疗：缓解疾病的症状，如阿司匹林降低发热病人体温。头痛医头，脚痛医脚。3、补充治疗（替代治疗）：补充体内正常物质的不足，如激素等。4、治疗原则：急者治标，缓者治本，标本兼顾。三、不良反应不良反应：不符合用药目的，给病人带来不适，痛苦。副作用（side effect）：治

3、疗剂量下产生的与防治作用无关，也无大的危害，与药物的选择性低有关。是药物的固有作用，可以预测。阿托品的多种作用。预知后可预防，麻黄碱治疗支气管哮喘会引起中枢兴奋而失眠，同时服用催眠药可纠正。毒性反应： 剂量过大，或用药时间长、剂量过大或集体对药物的敏感性过高引起的病理性损害。包括急慢性（致畸、致癌、致突变）毒性。扑热息痛，巴比妥类药物，磺胺类药物粒细胞减少。和用药时间和剂量有关。变态反应（allergic reaction）： 少数人产生的异常免疫反应，也称过敏反应，与剂量无关、不可预知。某些药物作为半抗原（致敏原）与机体蛋白结合后，引起的变态反应。皮肤过敏试验。后遗效应：药物在体内的残存效应

4、，是药物低于最小有效浓度对机体还存在的影响,如安眠药。特异质反应（idiosyncrasy）：少数人体质特异（遗传生化缺陷）对某药非常敏感，产生的特殊反应，如伯氨喹引起溶血是体内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。喝酒，乙醛脱氢酶。停药反应：突然停药后原有疾病加剧，如可乐定。继发性反应：是指由于药物的治疗作用而引起的不良后果，又称治疗矛盾。如长期应用抗菌药物治疗感染性疾病，使敏感菌被抑制，而耐药菌大量繁殖而引起新的感染，称二重感染。第二节 药物的剂量与效应的关系量效关系：在一定范围内，随药物浓度增加，效应增强 。量反应：效应在数量上的变化质反应：阳性反应。阳性或阴性，全或无。（存活与死亡，有效与无效，

5、出现与未出现） 最小有效浓度（阈浓度）：刚能引起效应的浓度。效能：药物能产生的最大效应。与药物的内在活性有关，低效能药物无论多大剂量也无法达到高效能药物产生的效应。 效价强度（效价）：引起等效反应的相对浓度或剂量（50%效应量）。所需剂量小，效价大。吗啡的效价强度是杜冷丁的10倍，指10毫克吗啡的镇痛作用与100毫克杜冷丁的镇痛作用。半数有效量（ED50）：能引起50%阳性反应（质反应），或50%最大效应的剂量。半数致死量（LD50）:引起50%受试动物死亡的剂量。 仅能从动物试验中测得。半数中毒量（TD50）:引起50%中毒的剂量。最小致死量：引起死亡的最小剂量。治疗指数 （TI）= LD5

6、0/ED50 指数大，相对安全。没考虑到最大有效量的毒性，引出安全范围：ED95TD5之间的距离。 最小有效量和最小中毒量之间的距离。二、明确了受体是一大分子实体后，就把人们从宏观世界引入到微观世界，Canberra曾作过一个生动的比喻：狗-蚤-链球菌-烟酰胺分子，各以千份之一比例缩小，如果狗按1m计，则药物分子小至以nm计，与药物相适应的受体也可能就在这一种很小的范围内。因此，难怪在100多年前提出受体这一假设后，由于早先技术条件的限制，将近半个世纪对受体是否存在曾有过争议，但现在已经完全确认了受体的存在。提出受体存在的实验根据经历了三个重要阶段：1、上世纪20年代，Clark研究乙酰胆碱对

7、蛙心作用时提出，如果将降低心率50%的乙酰胆碱剂量的分子排列起来，其面积只能铺盖心室肌细胞表面积的万分之1.6。显而易见，乙酰胆碱分子仅仅是作用于心肌细胞的某些特殊关键部位，这些特殊部位就是其受体。2.上世纪40年代后，合成了大量的化合物，因而有可能在构效关系上进行细致的研究。除了结构非特异性的药物（如全身麻醉药）其作用机制被公认是改变细胞周围环境物理化学性质外，其余大都是有严格的化学结构要求，甚至立体结构稍有改变就可引起药理活性显著变化，因此认为必将有特殊组织部位承受其作用。根据化学结构的要求，提出各种受体图像的设想。3 .至上世纪70年代随分子生物学的迅猛发展，受体分离和提纯技术开始建立。

8、首先从电鳗分离得乙酰胆碱受体蛋白质，分子量在42000，具有与筒箭毒碱等药物结合表现的药理作用特征，例如将这种分离得到的受体蛋白质给家兔注射，结果可使其出现重症肌无力，用新斯的明等胆碱酯酶抑制后，可使家兔肌力恢复，以后又有人报告分离得肾上腺素受体及组织胺受体等，直接证明了受体的存在。三、受体的特性(1)灵敏性:与很低浓度配体结合产生显著效应.(2)特异性:与配体结合有高度选择性,产生特异效应.(3)饱和性:受体的数量是一定的,有饱和性,作用同一受体的配体间有竞争现象.(4)可逆性:与配体结合是可逆的,结合的配体可以解离或者被其他结构相似的配体置换。解离后仍是配体,不是代谢物。(5)可调节性:受

9、体的数量、亲和力和效应等可在某些因素的影响发生变化，包括向上调节和向下调节。向上调节：受体增多，亲和力增强或效应增加。如长期使用受体拮抗剂，可使相应的受体数量增加。对配体非常敏感，“超敏”，反跳。向下调节：受体减少，亲和力降低或效应减慢。如长期使用受体激动药，可使受体相应数量减少。“脱敏”，耐受性。 机体对药物的作用药动学第一节 药物的跨膜转运药物代谢动力学（药动学）：指药物的体内过程，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄，血药浓度随时间而变化的规律。以上这些过程都需要通过各种生物膜，称为药物的跨膜转运。生物膜基本结构：液态脂质双分子结构：脂溶性物质容易通过；功能蛋白质（载体、酶、受体） 膜孔 ：

10、转运小分子物质转运方式1一、被动转运：不耗能，顺浓度差（高低）转运。 1、简单扩散：称脂溶性扩散，高浓度低浓度，转运数度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量 。大多数药物的转运方式。 备注：脂溶性高的药物易通过生物膜，多数药物呈弱酸性或弱碱性， 在体液中都有一定的解离，以解离型和非解离型存在。非：极性小，脂高，易转；解离型反之。弱酸性药物在酸性体液中以非解离型存在，在碱性体液中以解离型存在。强酸、强碱和极性强的季铵盐全部PH生理范围内全部解离，难以跨膜转运。2、滤过扩散（膜孔扩散）：是指直径小于膜孔的小分子药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。孔小，小分子通过，孔大，多

11、数药物可通过；肾小球的膜孔更大，药物及代谢物全可通过。3、易化扩散：又称载体转运，是指某些药物借助细胞膜上的载体，进行不耗能的顺浓度差转运。载体具有高度特异性，每种载体只能转运特殊药物；具有饱和现象；具有竞争性抑制现象。二、主动转运：通过细胞膜上的载体，逆浓度差转运，耗能，可发生竞争性抑制（以这种转运方式的药物不多，青霉素经肾小管分泌属于这种方式。丙磺舒抑制青霉素的排泄）。 第二节 药物的体内过程一、药物的吸收吸收：药物经给药部位进入血循环的过程。1 胃肠道给药（1）口服给药：经胃肠道粘膜，主要由小肠被动吸收。（1）胃内pH0.9-1.5;小肠内4.88.2，多数药物都可吸收。（2）小肠比胃吸

12、收面积大；小肠血流丰富蠕动较快。 口服给药对吸收的影响因素：剂型PH胃排空的速度胃内容物的多少首关消除首关消除效应：有些口服经胃肠道吸收的药物，首次经过肝脏时，部分被代谢灭活，使得进入体循环的药量减少的现象。首关消除的药物，药效降低，口服疗效差。如硝酸甘油。（2）舌下给药与直肠给药：只适用于首关消除明显、用药量少、脂溶性高的药物。2、注射给药（胃肠道外给药） 静脉注射（iv）： 给药量准确，起效迅速。 肌肉注射（im）：经毛细血管壁吸收，比皮下注射吸收快。 皮下注射（ih）：刺激性大的药物不宜使用。 3、呼吸道吸入给药：气体、挥发性药物，（乙醚）经肺泡吸收迅速；10m直径微粒可沉积于支气管，如

13、抗哮喘药。4、经皮给药：脂溶性药物可通过，如硝酸甘油、硝本地平贴皮剂等。二、药物的分布分布：指药物吸收后的去向，多数药物的分布不均匀。1 药物与血浆蛋白的结合。 有两种形式：游离型：分子量小，容易被细胞膜转运，有药理活性。结合型：分子量大，不易被细胞膜转运，暂无活性（流动储库）。 又称药物的生物转化，是药物在体内发生的化学结构上的变化。主要在肝脏，转化后利于排泄，代谢和排泄总称消除。1、1、代谢的意义水溶性高的药物多以原形经肾脏排泄，脂溶性药物需肝脏代谢，增加药物的水溶性有利于排泄。代谢后的结果：（1）药物活性减弱（灭活）：药理作用消失或降低。多数药物如此，称为“解毒”。（2）形成活性药物（活

14、化）：少数药物经过代谢后才有生理活性。环磷酰胺经肝脏转化为醛磷酰胺具有抗癌活性。前药。（3） 毒性增强：异烟肼的代谢物乙酰肼，具有肝脏毒性。 2代谢的方式 （分为两步）第一步：氧化、还原、水解等反应（相反应）。多数药物经过上述反应后，药理活性。苯巴比妥被氧化灭活、氯霉素被还原灭活、普鲁卡因被水解。 第二步：结合（相反应），原形药或代谢物，结构上的羟基、羧基、氨基等，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等结合，药理活性水溶性促进排泄。 3、代谢的场所及酶系药物可在许多组织进行转化，最主要是肝脏。 （1）微粒体酶（肝药酶）：存在于肝细胞平滑内质网内，促进药物代谢的主要酶系统。主要的酶是细胞色素P450(与CO

15、2结合，光谱主峰在450 nm)、还原型辅酶等，催化药物氧化。 特点： 选择性低，催化多种药物。 变异性大，疾病、遗传等致个体差异大。 易受外环境影响。肝药酶诱导剂：诱导肝药酶的活性，加速自身或其他药物的代谢。如苯巴比妥诱导双香豆素代谢，使双香豆素抗凝作用，也称酶促作用。药物有：巴比妥类、卡马西平、苯妥英钠、扑米酮、利福平等。肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，减弱或减慢其他药物的代谢。如普萘洛尔抑制利多卡因代谢，麻醉毒性，也称酶抑作用。别嘌呤醇、胺碘酮、氯霉素、氟康唑、依曲康唑、酮康唑、甲硝唑、米康唑、氟哌酸、心律平、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶等。（2）非微粒体酶：血浆、细胞的线粒体和细胞质中，促进较大的药

16、物代谢。第三节 血浆药物浓度的动态变化一、血药浓度-时间曲线药时曲线的定义：在给药后的不同时间采集血样，测定药物浓度，以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标所成的曲线坐标。非血管给药的药时曲线分为三期：潜伏期、持续期、残留期。（见书15页图）二、某些药动学参数1、生物利用度（F）：药物被机体吸收进入体循环的速度和程度。影响因素（1）药物的制剂质量；（2）给药途径，F（静脉）=100%，F（口）小于100%。2、半衰期（t ）：意义（1）确定给药间隔时间；（2）预测达到稳态血药浓度时间，4-5个半衰期可到达。 （3）预测药物从体内消除所需要时间。一次给药后，约经5个半衰期，约97%的药物从体内消除；

17、（4）作为药物分类的依据，长效、中效和短效。3、表观分布容积（Vd）指药物在吸收达到平衡或稳态时应占有的体液容积。 Vd=体内总药量（A）(mg)/血药浓度（C）(mg/l) 影响药物作用的因素第一节 药物方面的因素一、药物的化学结构药物的化学结构相似，其药理作用也相似。但也有不同：华法林-维生素K，化学结构完全相同的光学异构体，大多左旋作用大于右旋，但也有些药物其作用完全不同，如奎宁（左）与奎尼丁（右）。二、药物的剂量指用药的分量。药物作用强度与剂量关系图见书第17页。（1）无效量：用量过小，不出现任何作用的剂量。（2）最小有效量：能够产生药理作用的最小剂量。（3）极量：允许使用的最大量，超

18、过即有毒性反应。（4）治疗量：最小有效量和极量之间的量。（5）常用量：比最小有效量大，比极量小的剂量。药典明确规定，一般情况下是安全有效的量。（6）最小中毒量：能引起机体中毒的最小剂量。（7）安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的范围。安全范围小易中毒。（8）致死量：引起机体中毒死亡的剂量。三、药物剂型及给药途径剂型：不同剂型影响吸收，通常的规律：静注吸入舌下含服肌注皮下口服直肠贴皮。 缓释制剂：用无活性的基质或包衣减缓药物溶出，按一级速率缓慢释放，属非恒速释放。控释制剂：控制药物恒速（零级速率）释放，恒速吸收。再如青霉素油剂吸收缓慢。 少数药物：给药途径不同，作用也不同。如硫酸镁。四、给药时

19、间及给药次数（一）给药时间：需要适当的给药时间以充分地发挥作用，应根据具体药物和病情需要而定。一般，饭前。但对胃肠道有刺激的药物应饭后，如阿斯匹林。催眠药应在睡前服用，助消化药应在进餐前片刻或进餐时服用。另，昼夜节律变化，硝酸甘油在清晨时作用强，长期大剂量应用糖皮质激素，清晨一次给药，对肾上腺皮质的功能抑制最低。研究药物昼夜节律的药理学分支科学，时辰药理学。（二）给药次数：应根据药物的消除速率和病情需要而定，在体内消除快的药物其半衰期短，给药次数应增加；消除慢的，减少；半衰期是给药次数基本的依据。毒性大的药物，应规定疗程和日用药量，在肝肾功能（ALT、AST；肌酐、尿素氮等指标。）不全时，对药

20、物的消除减慢，应延长给药时间或减少用量。五、反复用药1、耐受性：连续给药，对药物反应药效。短时间出现称快速（急性）耐受性，停药后可恢复；长期用药后出现称慢型耐受性。 2、耐药性（抗药性）：对化疗药敏感性药效。3、药物依赖性：指反复应用某种药物后，机体对这种药物产生的生理或心理的依赖。分为两种情况：（1）躯体依赖性：即成瘾性，反复用药有躯体依赖停药后有戒断症状（烦躁不安、流泪、流涎、腹痛、腹泻、肌肉抽搐）。如麻醉药品。（2）精神依赖性：心理依赖性，也称习惯性。渴望再次用药，无戒断症状。六、药物的相互作用（一）体外相互作用：配伍禁忌，两种或以上，混合，物理化学的变化，变色、浑浊、沉淀、分解等现象。

21、“药物配伍禁忌表”，红霉素和盐水。（二）体内的相互作用1、药动学方面的相互作用（1）吸收过程的相互作用：同时服用，可相互妨碍吸收，如铁剂与四环素类钙等金属离子与奎诺酮类药物形成不吸收的络合物；改变肠道PH，影响吸收，如氢氧化铝提高PH，影响阿斯匹林等弱酸性药物的吸收。（2）分布过程的相互作用：血浆蛋白的竞争和置换现象。对乙酰氨基酚和双香豆素合用时，由于乙酰氨基酚与血浆蛋白的亲和力相对较高，可将双香豆素从血浆蛋白的结合位点上置换下来，导致后者的抗宁血作用增强。（3）代谢过程的相互作用：影响酶活性的作用，酶促酶抑作用。如：苯巴比妥+华法林；西米替丁+华法林。（4）排泄过程的相互作用：大多数竟肾脏排

22、泄，某些药物通过改变尿液PH而影响其他药物在肾小管和集合管的重吸收，经肾小管主动分泌的药物，竞争性抑制，丙磺舒+青霉素。2、药效学方面的相互作用直接导致药理作用的增强或减弱（1）协同作用：联合用药使药效增强。如，抗高血压药的联合，磺胺药物+甲氧苄啶，庆大霉素+夫塞米。（2）拮抗作用：联合用药使药效减弱。受体激动剂+抑制剂（克仑特罗+心得安）；减少不良反应，如肝素+鱼精蛋白。华法林+维生素K等；物理性拮抗，蛋白、牛奶等可沉淀重金属；化学性拮抗，酸碱中和，二巯基丙醇+重金属；生理性拮抗，阿托品拮抗有机磷农药，毛果云香碱拮抗颠茄类中毒。第二节 机体方面的因素一、年龄（一）小儿：新生儿、婴幼儿的肝、肾

23、、神经系统发育不全，氯霉素引起灰婴综合征；阿片类易中毒；新生儿肾功能为成人20%，庆大霉素的t1/2为18H,是成人9倍。按年龄折算、体重、体表面积折算。（二）老人：指60岁以上，机能，肾排泄药物，氨基甙类、地高辛t1/2延长，易中毒，减少药量。老年人药量 = 3/4成人量。 二、性别 主要指女性特殊生理机能妊娠期：禁用致畸药、影响胎儿发育的药物，作用强烈的泻药和抗凝血药，早产、流产。应考虑胎盘屏障是否可通过，避免影响胎儿的生长发育。哺乳期：可经乳汁排泄的药物要权衡利弊，禁用影响婴幼儿发育的药物，如抗甲状腺药。月经期：不宜使用峻泻药以防盆腔充血；抗凝血药可致月经过多。三、个体差异与遗传因素（前

24、者与后者有关）在年龄、性别基本条件相同的情况下，大多数日呢对药物的反应相似，但是也有少数人对药物的反应与大多数人不同，这种现象称个体差异。其有质与量的差异和区别。1、量的差异（1）高敏性，对药物特别敏感，使用较小剂量就能产生较强的药理作用。如异戊巴比第三节 合理用药原则一、合理用药的要素安全性、有效性、经济性、适当性（适当的对象、药物、时间、剂量、途径、治疗目标等）。二、用药现状分析1、有病症未得到治疗；2、选用药物不当；3、用药剂量不足、过量、疗程过长；4、不适当的合并用药；5、无适应症用药；6、无必要地使用价格昂贵的药品。三、影响合理用药的因素（一）人的因素：医师、药师、护师、病人。（二）药物因素：联合用药等。（三）外界因素：大环境、小环境四、不合理用药后果1、延误治疗；2、浪费医药资源；3、产生ADR甚至药源性疾病；4、酿成药疗事故。五、合理用药原则：必须根据疾病的特点和