IBS病理生理机制研究进展课件

1、自下而上自上而下心理因素外周因素一种器质性病变无法解释的肠道多元化临床症候群肠易激综合征 (IBS)自下而上自上而下心理因素外周因素一种器质性病变无法解释的肠道自下而上心理因素外周因素肠易激综合征 (IBS)自上而下一种器质性病变无法解释的肠道多元化临床症候群自下而上心理因素外周因素肠易激综合征 (IBS)自上而下一种IBSGS CDGS, 谷蛋白过敏; CD, 乳糜泻对谷蛋白的不良反应组织学/血清学 不能诊断为乳糜泻（CD）GS与IBS有重叠有数据表明，不含麸质饮食可改善谷蛋白过敏（GS）正常乳糜样Sapone et al., BMC Medicine 2012;10;13非乳糜泻的谷蛋白过

2、敏(GS)“the land of no man”IBSGS CDGS, 谷蛋白过敏; CD, 乳糜泻对GCDn=22DQ 2/8 +n=11DQ2/8 n=11GFDn=23DQ 2/8 +n=11DQ 2/8 n=124 周GCD组与GFD组比较：-小时小时小时小时小时白介素-10粒细胞刺激因子稻类麸质稻类稻类麸质麸质IBS-Dn=45排便次数/日小肠黏膜通透性(乳果糖/甘露醇排泄率)小肠和乙状结肠中的闭合带(ZO-1)外周血单核细胞(PBMC)释放细胞因子对组织结构及转运无影响GCD, 含麸质饮食; GFD, 不含麸质饮食 甘露醇排泄量 乳果糖排泄量IBS-D患者不含麸质饮食的对照研究V

3、azquez-Roque MI et al., Gastroenterology 2013;144:903-11GCDDQ 2/8 +DQ2/8 GFDDQ 2/8 +D37 例IBS患者 (按罗马II诊断标准：15例腹泻型IBS, 10例便秘型IBS, 12例交替型IBS)20例健康对照组对粪便微生物进行焦磷酸测序 F: 厚壁菌门; B:拟杆菌门抑郁(40%)微生物学与IBS 表现型的关联 抑郁 (9%)与一般资料类似高F/B比值抑郁 (40%)37 例IBS患者 (按罗马II诊断标准：15例腹泻型IB 与对照组相比，总体有机酸水平升高(P=0.014), 其中乙酸 (P = 0.049),

4、 丙酸(P =0.025) 相比对照组或乙/丙酸水平较低的IBS患者，乙/丙酸水平高的IBS患者胃肠道症状更严重、生活质量也较差N=26N=26粪便中的有机酸腹痛严重程度 (0-100)腹胀严重程度 (0-100)丙酸乙酸异戊酸戊酸乳酸琥珀酸甲酸丁酸 对照组对照组低有机酸IBS高有机酸IBS对照组低有机酸IBS高有机酸IBSTana C et al., Neurogastroenterol Motil 2010;22:512-e115IBS症状与有机酸的关联 与对照组相比，总体有机酸水平升高(P=0.014), 其*结肠黏膜中的TLR-4 mRNAGUSBTLR4GUSBTLR4GUSBTLR

5、4HCIBSUC 病原体结合 炎症因子 IFN及IFN诱导基因微生物参与IBS先天的免疫反应 Cremon et al., DDW 2013*结肠黏膜中的TLR-4 mRNAGUSBTLR4GUS 健康组 腹泻型IBS组 健康组腹泻型IBS组 健康组 健康组腹泻型IBS组腹泻型IBS组紧密连接附着连接桥粒连环蛋白1连环蛋白E-钙粘着蛋白F-肌动蛋白肌球蛋白闭合蛋白角蛋白桥粒芯蛋白桥粒胶蛋白桥粒斑蛋白微绒毛 连接扩张比率 细胞间距 细胞骨架压缩 连接 压缩性连接紧密连接蛋白闭合带-1 疼痛强度关联 (r=0.74; P=0.002)腹泻型IBS患者空肠紧密连接异常Martinez et al.,

6、 Gut 2012 e-pub 健康组 腹泻型IBS组 健康组腹泻型 健康组 (ng/mL)01601208040健康组腹泻型-IBS 双向型-IBS便秘型-IBSIBS*粘膜活检细胞间通透性闭合蛋白肌球蛋白II 肌动蛋白带蛋白紧密连接蛋白闭合带-1闭合带-2/3B闭合蛋白mRNAB闭合蛋白mRNAA紧密连接mRNAA紧密连接mRNA异硫氰酸荧光素磺酸紧密连接(TJ)的基因表达疼痛强度关联 (P=0.006)健康组IBSIBS健康组IBSIBS健康组Piche et al. Gut 2009;58:196-201IBS粘膜活检的细胞通透性研究健康组IBS(ng/mL)0160健康组腹泻型-IB

7、S 双向型-I腹痛严重程度与神经周围肥大细胞有关(r = 0.75; p = 0.001)肥大细胞神经肥大细胞神经Barbara et al., Gastroenterology 2004;126:693-702 Barbara et al., Gastroenterology 2007;132:26-37 Cenac et al., J Clin Invest 2007;117:636-47IBS腹痛与神经周围肥大细胞腹痛严重程度与神经周围肥大细胞有关(r = 0.75; p IBS患者粘膜上清液诱发一个粘膜下神经元的代表性动作电位F/F=0.2%HC6IBS介质粘膜下丛手术切除的人结肠标本

8、400 msD-IBS134快速神经成像0s0.85sIBS患者粘膜下神经元对粘膜上清液的应答Buhner et al., Gastroenterology 2009;137:1425-34IBS患者粘膜上清液诱发一个粘膜下神经元的代表性动作电位微生物食物谷氨酰胺肠腔内免疫活化胆汁酸上皮细胞乙酰胆碱神经生长因子类胰蛋白酶外源性和内源性神经胞吞转运作用紧密连接蛋白白介素肥大细胞粘膜相互作用外周机制自下而上的信号传导微生物食物谷氨酰胺肠腔内免疫活化胆汁酸上皮细胞乙酰胆碱神经自下而上自上而下心理因素外周因素肠易激综合征 (IBS)一种器质性病变无法解释的肠道多元化临床症候群自下而上自上而下心理因素外

9、周因素肠易激综合征 (IBS)一种NOPSYFGID* IBS是焦虑与抑郁发生的独立危险因素!*12 年(问卷调查)YESPSYFGID: 功能性胃肠病; FD: 功能性消化不良PSY: psychological 心理症状Koloski et al., Gut 2012;61:1284-90焦虑与抑郁：原因还是结果?1775例 参与者1002新发 FGID = 22%IBS = 8%FD = 4%NOFGID* IBS是焦虑与抑郁发生的独立危险因素!*12-对女性的影响 男性 普通外伤 体罚 精神虐待 性虐待早期不良生活事件（100%）Bradford et al., Clin Gastro

10、enterol Hepatol. 2012;10:385-90早期不良生活事件对IBS发病的巨大影响(18周岁之前) 100%80%60%40%20%0%*P 男性 普通外伤 1994年10月19日1770人受到感染1684 名小学生 (95%) 儿童, 3-10 岁86 名教师 (5%) 成人 19-63 岁发育中的小肠对感染更易感 通透性增加免疫系统未成熟肠道神经系统未成熟是否儿童更易发生感染后IBS？36 所学校博洛尼亚地区金枪鱼酱肠炎沙门氏菌DCremon et al., DDW 2013 Mo2035博洛尼亚沙门氏菌爆发(儿童期vs成年期生活影响比较)1994年1770人受到感染发育中的小肠对感染更易感 36 消化不良感染发生时的年龄儿童OR1.0495%CI0.60-1.79P1.002+IBS成人儿童0.732.250.38-5.721.28-3.960.733+0.005*成人1.000.26-3.821.000*与PI-IBS独立相关的因素:女性精神心理和身体的生活质量按罗马III诊断标准，随机入组572例暴露及非暴露人群，按年龄、性别、地域进行配对；该调查进行时所有人均为成人Cremon et al., DDW 2013 Mo2035博洛尼亚沙门氏菌爆发(儿童期vs成年期生活影响比较)消化不