洗烘灌轧联动线验证方案

1、 验证文件 第48页 共31页 洗烘灌轧联动线验证方案编号：设备名称： 洗烘灌联动线设备编号：生产厂家：安装位置：日 期：批准页：1.起草人签字的含义：你的签字表示你所制订的文件符合现有设计标准并且充分反映洗烘灌联动线的验证任务和可交付使用的必要条件。方案制订部门制订人签字日期质量检验部QA验证专员2、审核人签字的含义：你的签字表明你已经审核了这份文件，确认此文件能准确全面地反映洗烘灌联动线的验证任务和可交付使用的必要条件。方案审核部门审核人签字日期质检部经理设备部QA验证主管3、批准人签字的含义：你的签字表明这份文件符合我公司验证主计划的标准，符合验证指南的要求；并且文件及其所含盖的信息符合

2、现行的GMP，同意按此方案实施验证。方案批准部门批准人签字日期质量保证部4.文件历史修订次数修订日期修订原因修订人修订后编号1首次验证目录1.目的 . 52.系统描述 53.范围. 54.职责. 54.1设备部 5- 64.2制剂车间验证小组成员及职责 64.3质量保证部 64.4质量检验部 64.5验证小组成员及职员 6-75.人员培训 7-96.验证备品确认 9-107.验证内容 107.1安装确认 10-137.2运行确认 14-177.3性能确认 18-318. 参考书目 319.再验证周期 311.目的本次验证为该生产线的首次验证，通过设备的安装确认，运行确认，性能确认确定由博世包装

3、技术（杭州）有限公司提供的洗(RRU3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线符合设计要求，按相关SOP经该条生产线生产的产品符合GMP要求。系统描述洗(RRU3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线是西林瓶生产线上的主要设备，其主要工作原理是西林瓶经RRU3084洗瓶机超声波水浴后三水三气交替冲洗吹干后经HQL3340灭菌隧道预热、灭菌、降温等过程灭菌后由FLC3080分装机进行无菌分装、加塞；整条联动线主要的结构主要由进瓶机构、提升机构、清洗机构、运瓶机构、灭菌单元、分瓶机构、灌装单元、充氮机构、加塞机构

4、、剔废机构、取样系统、出料机构、检测机构和电器控制系统组成。本套生产线由博世包装技术（杭州）有限公司设计、制造完成，所用材质、设计、制造符合GMP要求。具有速度快，平稳可靠，调节方便，外型美观的特点。设备技术参数：适用范围2ml-10ml西林瓶生产能力400瓶/分总体破损率0.1%保护气压0.5 bar总体功率104KVA压缩空气6-7 bar电源400V 50HZ真空度-0.85 bar3.范围本方案适用于制剂车间所用洗(RRU3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线的首次验证，包括该设备的安装确认（IQ），运行确认（OQ），性能确认（PQ）。内容

5、依据博世包装技术（杭州）有限公司提供的设备技术指标及本公司所要求指标：定义出测试步骤、文件、参考资料及合格标准。4.职责4.1设备部：4.1.1配合制剂车间完成洗烘灌联动线的确认，检查验证项目是否完成；4.1.2准备工程文件；4.1.3核对设备关键参数，提供测试数据供有关部门审查；4.1.4建立预防性维修制度；4.2制剂车间：4.2.1制订验证方案和总结报告；4.2.2组织验证前人员的培训工作；4.2.3协调有关部门，组织实施验证；4.2.4核实所有的测试或验证已完成且已达到要求；4.2.5核对方案所需的测试项目是否完成且批准；4.2.6审阅无菌分装过程验证方案、数据和报告。4.3质量保证部：

6、4.3.1支持验证方案；4.3.2审阅验证方案的格式；4.3.3为书写方案的人员提供指南，为执行方案提供时间。对相关人员 提供的完成验证工作的步骤提供审阅、帮助和支持，以在实行验证过程中对取样和操作设备和设备体系提供帮助；4.3.4审阅验证方案和验证过程中必要的SOP，完成必需的和可提供的培训；4.3.5维护全部受控的法规符合文件，包括验证方案；4.3.6审查和批准验证方案和验证报告。4.4质量检验部：4.4.1配合验证的实施工作；4.4.2完成相关的检测工作，出据检验报告。4.5验证小组成员及职员成员姓 名部 门职 责组长验证负责人,验证方案及报告的制定,验证实施组员质量保证部文件审核及协调

7、验证实施质量保证部过程监控质量检验部相关检定及报告制剂车间验证实施及验证报告整理、收集、上交5.人员培训5.1目的：确认在验证之前，已对相应操作和维护人员进行了关于洗烘灌联动线的相关知识的培训。5.2方法：在验证之前，由本验证项目负责人对相应操作和维护人员 进行关于洗烘灌联动线的相关知识的培训，培训内容包括：原理、性能、设备安装注意事项、偏差处理、设备使用注意事项、操作等。5.3接受标准：安装之前，操作人员得到了关于洗烘灌联动线相关知识的培训， 并能独立进行运行操作。5.4 .人员培训记录： 课程培训情况洗烘灌联动线验证方案洗烘灌联动线设备原理洗烘灌联动线使用注意事项洗烘灌联动线维护与保养洗烘

8、灌联动线运行操作偏差管理文件培训记录人培训时间培训地点课时培训师考核方法现场提问及操作参加培训人员及成绩姓 名成绩（是否合格）培训人员签名是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否是；否

9、是；否5.5评价：5.6偏差处理情况：记录人： 复核人： 日期：备注：偏差处理执行偏差管理，偏差处理的记录和报告等全部资料见验证报告附件。6.验证备品确认6.1目的：确认验证所需所有备件是否备齐。6.2方法：列出必须备件清单，将表格填齐，不要留空格。6.3接受标准：验证所需备件清单已列出来并已获得备件，或容易取得。6.4备件检查记录指示剂、工器具、检测设备、物品一览表：指示剂、数量满足要求并容易取得符合标准随机工具1套是否是否记号笔2支是否是否不锈钢盘若干是否是否大号镊子10根是否是否不锈钢剪子2把是否是否内毒素检测设备1台是否是否灯检仪1部是否是否电导率仪1台是否是否纳氏比色管16根是否是否

10、计时秒表1块是否是否指示剂食盐若干是否是否内毒素检测试剂若干是否是否物品西林瓶若干是否是否胶塞若干是否是否6.5评价6.6处理偏差情况：记录人： 复核人： 日期：备注：偏差处理执行偏差管理，偏差处理的记录和报告等全部资料见验证报告附件。7.验证内容7.1 安装确认7.1.1安装确认目的安装确认是对安装的洗烘灌联动线的规格、安装条件（或场所）、安装过程及安装后进行确认，目的是证实洗(RRU3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线规格符合要求，应备有的技术资料齐全，开箱验收合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计规范要求。7.1.2 安装确认

11、所需文件资料设备部在洗烘灌联动线开箱验收后建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档保存。7.1.3安装确认内容7.1.3.1设备开箱验收确认、鉴定检查及登记设备生产的厂商名称、设备名称、型号、生产厂商编号、生产日期、公司内部设备登记和安装地点。具体检查结果记录设备名称洗瓶机灭菌隧道分装机型 号RRU3084 HQL3340 FLC3080生产厂家制造编号出厂年月进厂日期开箱日期使用单位主要规格检查内容检查情况检查结果箱号和箱数及包装情况、名称、型号、规格木箱包装，无明显损坏主机、附机、附件、备件工具数量及完好情况主机设备外观完好附件外观完好备件包装外观完好技术资料情况装箱单1份设备使用说明书

12、1份产品合格证明书1份结论备注确认检查人：年 月 日复核人：年 月 日7.1.3.2安装环境、位置确认及部件安装确认本联动线RRU3084洗瓶机、HQL3340灭菌隧道安装在制剂车间D级洁净区，FLC3080分装机的安装在制剂车间B+A级洁净区，温度应为1825，相对湿度应为25%65%。该机应安装于平整地面，保证运转过程中的平稳，安装时四周应留有一定的空间，便于物料之间的相互传递以及机器正常的维护与保养工作的进行。设备名称洗瓶机灭菌隧道分装机型 号RRU3084 HQL3340 FLC3080生产厂家项 目要 求检查情况安装位置应安装在坚实平整的地面上合格 不合格四个支脚要旋实合格 不合格四

13、周距墙有一定的距离合格 不合格台面要校准水平环 境温度1825合格 不合格湿度25%65%合格 不合格洁净级别A、B、D级合格 不合格结论确 认 检查人年 月 日复核人年 月 日7.1.3.3 仪表及配套设施确认检查设备上的计量仪表的准确性和精确性，应有有关的合格标志，确定校正周期；配套的辅助设施齐全完备，符合要求。设备名称洗瓶机灭菌隧道分装机型 号RRU3084 HQL3340 FLC3080生产厂家仪表 校正 情况仪表名称是否校对结论压力表是否合格不合格压差计是否合格不合格公用介质项目标准适用性电压400V合格不合格频率50Hz合格不合格接地保护有效合格不合格压缩空气6-7 bar合格不合

14、格备 注结 论确认检查人：年 月 日复核人：年 月 日7.1.4起草标准操作规程7.1.3.1相关标准操作规程7.1.4.2 相关维护保养标准操作规程7.1.4.3相关岗位标准清洁规程7.2 运行确认是证明洗(RRU3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线的各项功能符合技术指标及使用要求，核实设备空载运行符合设计要求。7.2.1 按照根据厂家技术资料编制的各文件操作，空载运转时每步操作均应正常运行。7.2.2 电源、电机开关指示正常、平稳。7.2.3 设备空运转（空运转2030分钟），要求运转平稳，无异常噪声。仪器仪表工作灵敏、准确、可靠。各运行参数

15、符合设计要求。具体内容见下表：设备名称洗瓶机型 号RRU3084生产厂家项 目要 求检查情况开关情况电源开关指示正常，平稳。合格不合格各控制开关指示正常，合格不合格紧急制动快速灵敏合格不合格仪器仪表压力表灵敏、准确合格不合格操作规程RRU3084洗瓶机标准操作规程操作程序顺畅合理合格不合格RRU3084洗瓶机维护保养标准操作规程操作程序顺畅合理合格不合格设备安装稳固性安装稳固。合格不合格进瓶、洗瓶、出瓶工作正常合格不合格进瓶口灵活、易清理合格不合格检测系统工作正常合格不合格出瓶口灵活、易清理合格不合格确认检查人年 月 日复核人年 月 日设备名称灭菌隧道型 号HQL3340生产厂家项 目要 求检

16、查情况开关情况电源开关指示正常，平稳。合格不合格各控制开关指示正常，合格不合格紧急制动快速灵敏合格不合格仪器仪表压差表灵敏、准确合格不合格操作规程HQL3340灭绝隧道标准操作规程操作程序顺畅合理合格不合格HQL3340灭绝隧道维护保养标准操作规程操作程序顺畅合理合格不合格设备安装稳固性安装稳固。合格不合格各区段风机工作正常合格不合格传送带运转灵活、易清理合格不合格压力监测系统工作正常合格不合格各区段隔板升降灵活、易于操作合格不合格确认检查人年 月 日复核人年 月 日设备名称分装机型 号FLC3080生产厂家项 目要 求检查情况开关情况电源开关指示正常，平稳。合格不合格各控制开关指示正常，合格

17、不合格紧急制动快速灵敏合格不合格仪器仪表压力表灵敏、准确合格不合格操作规程FLC3080分装机标准操作规程操作程序顺畅合理合格不合格FLC3080分装机维护保养标准操作规程操作程序顺畅合理合格不合格设备安装稳固性安装稳固。合格不合格进瓶、灌装、加塞、踢废、出瓶个工位工作正常合格不合格进瓶转盘灵活、易清理合格不合格监测防护系统工作正常合格不合格出瓶装置拆装灵活、易清理合格不合格确认检查人年 月 日复核人年 月 日7.2.4系统联合试运转7.2.4.1目的：确认整条生产线各系统联机运行正常，满足生产需要。7.2.4.2系统运行情况检查记录检查项目运行时间检查方法接受标准是否符合RRU3084洗瓶机

18、5min逐一启动各工位工作正常是 否HQL3340灭菌隧道5min单机启动工作正常是 否FLC3080分装机5min逐一启动各工位工作正常是 否系统联机运行10min观察工作正常是 否确认检查人年 月 日复核人年 月 日7.3性能确认7.3.1 性能确认目的试验并证明洗(RRU3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线对生产工艺的适用性，具有模拟生产的性质，是在工艺技术指导下进行模拟生产，同时对生产工艺的合理性进行考察。是对设计确认的再确认，也就是设备在用户处正式模拟实际生产情况来检验机器的使用性能。检查联动线在不同运转速度时的产品的质量，确认洗(RR

19、U3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线所生产产品的质量符合有关要求7.3.2联动线运行速度的确认：7.3.2.1目的：通过计算单位时间内洗(RRU3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线的产品数量，检查联动线能否满足生产需要。 7.3.2.2可接受标准：400支/分钟，误差不得超过2.7.3.2.3方法：开启洗(RRU3084洗瓶机)、烘(HQL3340灭菌隧道)、灌(FLC3080分装机)联动生产线，分三次测试，三次分别计时10分钟，记录每次最终产品的数量，计算出设备运行速度。7.3.2.4洗、烘、灌

20、速度验证记录 次数 可接受标准计时时 间设定运行速度（支）预定测试支数实际测试支数(支)误差一次生产速度误差不得超过2。二次三次7.3.2.5评价：7.3.2.6偏差处理情况：记录人：复核人： 日期：7.3.3机械运转率确认7.3.3.1目的：通过对灌装机机械运转率的验证，保证灌装机处于良好的工作状态，同时分析停机原因，以便提高开机率，使生产得以正常进行。7.3.3.2方法：与联动线运行速度的确认同步进行公式为：机械运转率实际运转时间/预定运转时间1007.3.3.3重复上述操作三次。7.3.3.4：要求机械运转率应大于99.7.3.3.5将数据记录于表6中确认项目第一次第二次第三次可接受标准

21、机械运转率应大于99测试西林瓶数量（支）预定运转时间（min）停机时间（min）实际运转时间（min）机械运转率结论记录人： 复核人：日期：7.3.3.6验证结论：7.3.3.7偏差处理情况：7.3.4联动线运行主要参数确认试验过程：开启联动线，按100支/分，200支/分，400支/分进行测试，在相关部位，每5分钟取样一次，每次10支，检测相关数据。7.3.4.1联动线碎瓶率确认记录 项目时间验证标准试验西林瓶支数（支）碎瓶支数（支）碎瓶率符合标准5分/100支碎瓶支数占总支数比例0.05是 否10分/100支是 否15分/100支是 否20分/100支是 否25分/100支是 否30分/1

22、00支是 否35分/100支是 否40分/100支是 否45分/200支是 否50分/200支是 否55分/200支是 否60分/200支是 否65分/200支是 否70分/200支是 否75分/200支是 否80分/200支是 否85分/400支是 否90分/400支是 否95分/400支是 否100分/400支是 否105分/400支是 否110分/400支是 否115分/400支是 否120分/400支是 否结论确认检查人：年 月 日复核人：年 月 日7.3.4.2清洗效果确认：7.3.4.2.1目的：清洗后西林瓶的清洁程度直接影响成品的灯检合格率，通过对经过洗瓶机清洗的西林瓶的可见异物

23、检查，以及对清洗后瓶中装入的注射用水的电导率检测，验证洗瓶机的清洗效果能否达到生产的要求。7.3.4.2.2方法：验证器材：光照度为10001500LX的日光灯的澄明度检测仪电导率仪。7.3.4.2.3清洗效果检测记录项目时间验证标准清洗西林瓶支数（支）抽检支数合格支数符合标准5分/100支不合格支数占抽检支数比例0.1是 否10分/100支是 否15分/100支是 否20分/100支是 否25分/100支是 否30分/100支是 否35分/100支是 否40分/100支是 否45分/200支是 否50分/200支是 否55分/200支是 否60分/200支是 否65分/200支是 否70分/

24、200支是 否75分/200支是 否80分/200支是 否85分/400支是 否90分/400支是 否95分/400支是 否100分/400支是 否105分/400支是 否110分/400支是 否115分/400支是 否120分/400支是 否结论确认检查人：年 月 日复核人：年 月 日7.3.4.2.4接受标准：可见异物应符合中华人民共和国药典2010版二部附录IXH，无金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤毛和块状物等明显外来的可见异物。不合格支数占抽检支数比例1。7.3.4.2.5瓶装水的电导率2s/cm。电导率检测记录项目时间验证标准清洗西林瓶支数（支）抽检支数合格支数符合标准5分

25、/100支电导率2s/cm是 否10分/100支是 否15分/100支是 否20分/100支是 否25分/100支是 否30分/100支是 否35分/100支是 否40分/100支是 否45分/200支是 否50分/200支是 否55分/200支是 否60分/200支是 否65分/200支是 否70分/200支是 否75分/200支是 否80分/200支是 否85分/400支是 否90分/400支是 否95分/400支是 否100分/400支是 否105分/400支是 否110分/400支是 否115分/400支是 否120分/400支是 否结论确认检查人：年 月 日复核人：年 月 日7.3.

26、4.3挑战性试验：7.3.4.3.1验证目的：在西林瓶的生产过程中，内壁可能会附着一些无机盐类离子，这些离子会使产品发生一些变化，因此必须在洗瓶时除去，事先于西林瓶中加入一定量NaCl，对洗瓶机清洗后的西林瓶中的NaCl剩余量进行测定，验证洗瓶机的洗瓶效果，以保证药品质量和生产的正常进行。7.3.4.3.2 方法验证器材：1.5%NaCl溶液(9mg/ml Cl-)、标准NaCl溶液（9g/ml Cl-）、一次性注射器、纳氏比色管、灭菌烘箱、3000支西林瓶、硝酸、硝酸银试液。7.3.4.3.3验证步骤：取3000支已经清洗过的西林瓶，每瓶中用注射器加入1.5的1ml NaCl溶液，放入干热灭

27、菌柜中烘干后，放在洗瓶机上按洗瓶机标准操作规程开动洗瓶机进行清洗，从清洗后的药瓶中随机取出56支，每支西林瓶均用1ml注射用水清洗，清洗液加入注射用水稀释至50ml，放置纳氏比色管中，加入硝酸1ml与硝酸银试液1ml备用；取标准NaCl溶液（9g /mlCl-）1ml，加入注射用水稀释至50ml，再加入硝酸银试液1ml和硝酸1ml。将样品溶液与标准溶液比较，样品溶液颜色浑浊度应浅于标准溶液。7.3.4.3.4接受标准：要求在洗瓶后，西林瓶内残存盐含量降低到预先加入量的103以下。检测时样品溶液颜色浑浊度应浅于标准溶液。7.3.4.3.5将检测结果记录于下表中残余氯离子含量测定记录：123456

28、78910接受标准要求洗瓶后样品溶液中氯离子残余量较原有氯离子量下降三个对数值原有氯离子量9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml氯离子残余量对数下降值结论11121314151617181920接受标准要求洗瓶后样品溶液中氯化钠残余量较原有氯离子量下降三个对数值原有氯离子量9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml氯离子残余量对数下降值结论22222324252627282930接受标准要求洗瓶后样品溶液中氯化钠残余量较原有氯离子量下降

29、三个对数值原有氯离子量9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml氯离子残余量对数下降值结论31323334353637383940接受标准要求洗瓶后样品溶液中氯化钠残余量较原有氯离子量下降三个对数值原有氯离子量9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml氯离子残余量对数下降值结论41424344454647484950接受标准要求洗瓶后样品溶液中氯化钠残余量较原有氯离子量下降三个对数值原有氯离子量9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/m

30、l9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml氯离子残余量对数下降值结论515253545556接受标准要求洗瓶后样品溶液中氯化钠残余量较原有氯离子量下降三个对数值原有氯离子量9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml9mg/ml氯离子残余量对数下降值结论7.3.4.3.6 评价7.3.4.3.7 偏差处理偏差情况：记录人： 复核人： 日期：备注：偏差处理执行偏差管理，偏差处理的记录和报告等全部资料见验证报告附件。7.3.4.4内毒素试验：7.3.4.4.1目的：由于采用无内毒素的注射用水进行冲洗，最后洗过的瓶中应该不带内毒素。通过对洗瓶机清洗后的

31、西林瓶中内毒素的检测，验证经过用注射用水清洗的西林瓶，能否达到除内毒素的目的。7.3.4.4.2器材：鲎试剂、微型混匀器、恒温水浴锅、1000支西林瓶。7.3.4.4.3方法：按洗瓶机标准操作规程开启洗瓶机，洗1000支西林瓶；从清洗后的西林瓶中，随机抽取4只，分别注入1ml的细菌内毒素检查用水，在D级环境中加塞后浸泡半小时，然后检测西林瓶中内毒素含量。7.3.4.4.4接受标准：要求在经过洗瓶机清洗的西林瓶中的内毒素含量低于0.25EU/ml。7.3.4.4.5将检测结果记录于下表中内毒素检测记录： 项目记录一号西林 瓶二号西林 瓶三号西林 瓶四号西林 瓶阳参检品管号12345678接受标准

32、内毒素含量低于0.25EU/ml结果结论7.3.4.4.6 评价7.3.4.4.7偏差处理偏差情况：记录人： 复核人： 日期：备注：偏差处理执行偏差管理，偏差处理的记录和报告等全部资料见验证报告附件。7.3.4.5装量差异检查7.3.4.5.1装量精度标准 灌装泵标称容积的+/-0.7%（绝对值误差+/-0.01ml)7.3.4.5.2装量差异检查记录取样时间装量（ml）123456789105分/100支10分/100支15分/100支20分/100支25分/100支30分/100支35分/100支40分/100支45分/200支50分/200支55分/200支60分/200支65分/200支70分/200支75分/200支80分/200支验证结论：平均装量： 差异范