二章中枢神经系统药物78课件

1、10 十月 2022第二章中枢神经系统药物7803 十月 2022第二章中枢神经系统药物78镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。镇痛药分二种类型：解热镇痛药（非甾类抗炎药） 镇痛药两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。非麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药吗啡生物碱类镇痛药（天然）合成 连续使用后易产生依赖性、成瘾癖性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 -毒品（吗啡、可卡因、大麻.)麻醉性镇痛药镇痛药分二种类型：解热镇痛药（非甾类抗炎药） 镇痛药两类药物合成

2、镇痛药 分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃合成镇痛药 分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位 外周 中枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位 外周 化学命名17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物17141312111098765432116151.吗啡Morphine（5，6）-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol hydrochloride trih

3、ydrate）吗啡吗啡喃化学命名17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡结构特点部分氢化菲核(phenanthrene) 五个环组成的刚性分子 整个分子呈 T型 结构特点部分氢化菲核(phenanthrene) 五个环组光学活性天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14RRRSS456光学活性天然存在的Morphine为左旋体 RRRSS456几何异构乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式 乙胺链 与 C-4，5的氧桥 反式 乙胺链14654几何异构乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式 乙胺链环的骈合 B/C环呈顺式 C/D环呈

4、反式 C/E环呈顺式 十氢萘环的骈合 B/C环呈顺式 十氢萘来源罂粟科（papaveraccae）罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高，是主要镇痛成分 虞美人吗啡10%可待因0.5%蒂巴因0.2%罂粟碱1.0%那可丁6.0%来源罂粟科（papaveraccae）罂粟 虞美人吗啡10%发展-Timeline1804提取分离得Morphine1847确定分子式1927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型C18H22NO3123123发展-Timeline1804提取分离得Morphine1吗啡的提取工艺阿片滤液提取液碱液粗品精品水生石灰加热过滤溶

5、剂提取碱化分层过滤盐析精制成盐吗啡的提取工艺阿片滤液提取液碱液粗品精品水生石灰加热过滤溶剂全合成全合成全合成全合成理化性质 酸碱性 还原性 脱水及分子重排 鉴别反应理化性质 酸碱性酸碱性Morphine为两性物质 pKa (HA) 9.9 pKa (HB+) 8.0酸碱性Morphine为两性物质碱性叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐 碱性叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 酸性 3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解酸性 3位酚羟基显弱酸性 还

6、原性含酚及氮杂环 Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 还原性含酚及氮杂环还原产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。还原产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡在光照下能被空气氧化，故脱水及分子重排生成 阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂 酸性溶液中加热H+H+环合邻苯二酚结构易被氧化，用稀硝酸氧化成邻苯二醌显红色，用做鉴别。脱水及分子重排生成 阿朴吗啡 酸性溶液中加热H+H+环合邻吗啡的鉴别反应a. 铁氰化钾+三氯化铁作用b. 中性三氯化铁试液c. 甲醛硫酸试液d. 钼酸铵硫酸溶液e. 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水

7、f. 亚硝酸反应吗啡的鉴别反应a. 铁氰化钾+三氯化铁作用鉴别反应 C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应） 呈蓝紫色 D. 与钼酸铵硫酸溶液（Frhde反应） 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色鉴别反应 C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应）吸收与代谢口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合36吸收与代谢口服 易自胃肠道吸收 36代谢 1%脱甲基 为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出 代谢 1%脱甲基 为去甲基吗啡 作用镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药 作用镇

8、痛、镇咳和镇静作用 作用机制自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为、和四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应 作用机制自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受Morphine的机制Morphine是、三种受体的激动剂 作用强度 Morphine的机制Morphine是、三种受体的 脊髓以上水平 + 缩小 减少 + + + 脊髓水平 + 缩小 减少 + + + 脊髓水平 + - - - + - - 散大 - - 致幻呼吸抑制镇 痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇 静欣快受体分型阿片受体的兴奋效应呼吸抑制镇 痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇 静欣快受

9、体分型脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin） 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用脑啡肽 镇痛药 阿片受体 内源性镇痛物质脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽 在脑内分布与内啡肽（Endorphins）拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 在垂体中分离出 -内啡肽（ -endorphin） 强啡肽A（Dynorphin A） 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种 （31肽）（16肽）内啡肽（Endorphins）拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 结构分析脑啡

10、肽具有类似吗啡的部份立体结构结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用构效关系基本结构AD为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物，对吗啡上易进行结构改造的3位、6位羟基，7、8位双键和17位N-甲基进行结构改造，得到许多各具特色药物。结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用构效关系结构改造药物可待因海洛因氢可酮结构改造药物可待因海洛因氢可酮可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物化学命名Codeine2.(，)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-me

11、thoxy-17-methylmorphinan-6-ol phosphate(1:1)(salt)sesqui hydrate1234567891011151412131617可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢作用体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性 作用体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride阿片受体拮抗剂（5）-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-烯丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐（5）

12、-4，5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-one hydrochloride化学命名45617314131215在吗啡结构中的14位接上羟基，17位氮原子上把甲基换成烯丙基得纳洛酮，是吗啡受体的纯拮抗剂。盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride阿作用阿片受体 纯拮抗剂 拮抗强度 为 解毒剂用作 麻醉药过量时工具药物 Morphine受体研究的重要作用阿片受体 纯拮抗剂 合成 蒂巴因为原料 经氧化、氢化及酰化；后经去N-甲基和去O-甲基；进而N-烯丙基化后成盐，即得。蒂巴因盐酸纳洛酮合成 蒂巴因为原料 经氧化、氢化及

13、酰化；后经去N-甲基和体内代谢N-去烷基，还原形成葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸体内代谢N-去烷基，还原葡萄糖醛酸同类阿片受体拮抗剂将纳洛酮氮上 烯丙基 以其它基团取代 及将其6-位羰基以其它电子等排体置换 纳洛腙纳美芬纳曲酮同类阿片受体拮抗剂将纳洛酮氮上 烯丙基 以其它基团取代 纳洛结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride3.盐酸哌替啶Pethidine Hydrochloride又称度冷丁盐酸哌替啶AD1结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌

14、啶甲酸乙酯盐酸盐3.盐酸结构特点相当于Morphine A、D环类似物 吗啡盐酸哌替啶1AD结构特点相当于Morphine A、D环类似物 吗啡盐酸发现 先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床 发现 先作阿托品样药物研究（解痉）盐酸哌替啶合成方法环氧乙烷N甲基二乙醇胺二氯亚砜苯氯代N甲基二氯乙胺盐酸盐苯乙腈氨基化钠环化水解胺化酯化哌替啶酸化成盐盐酸哌替啶盐酸哌替啶合成方法环氧乙烷N甲基二乙醇胺二氯亚砜苯氯代N甲基理化性质常温下在空气中稳定 易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄 吸湿性理化性质常温下在空气中稳定 吸湿性 水溶液 pH 4.55.5 与碳

15、酸钠溶液作用，析出游离碱 油状物 黄色或淡黄色固体，mp. 3031 具酸性 水溶液 pH 4.55.5 具酸性水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏 具水解性水解性 （酯）具水解性肝脏代谢 主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 水解去甲基哌替啶哌替啶酸水解葡萄糖醛酸去甲哌替啶去甲哌替啶酸肝脏代谢 主要代谢物 水解去甲基哌替啶哌替啶酸水解葡萄糖醛酸临床作用 阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少临床作用 阿片受体 激动剂 哌替啶作用特点起效快，作用时间短

16、 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较Morphine好 哌替啶作用特点起效快，作用时间短 同类药物氮原子上基团改变 阿尼利定安那度尔芬太尼 酯基的改变 环上取代基的引入等 同类药物氮原子上基团改变 阿尼利定安那度尔芬太尼 酯基的改变4.盐酸美沙酮典型药Methadone Hydrochloride4, 4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride化学命名652174.盐酸美沙酮典型药Methadone Hydrochlor旋光性 一个手性碳 镇痛活性：

17、左旋体（-145） 右旋体 用外消旋体 旋光性 一个手性碳 结构特点开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上孤电子对有亲核性 吗啡盐酸美沙酮D结构特点开链化合物 吗啡盐酸美沙酮D作用为阿片受体激动剂 镇痛效果 比 Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 具显著镇咳作用作用为阿片受体激动剂 作用特点治疗指数 有效血浓度 0.48-0.86mg/L 中毒血药浓度 2mg/L，致死血浓度为4mg/L 有效与中毒剂量接近，安全度小 成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法） 作用特点治疗指数 同类药物(开链)

18、盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺 型阿片受体激动剂，无镇咳、作用弱，缓解轻中度疼痛，与解热镇痛药复配，治疗慢性风湿性关节炎。作用与美沙酮类似，用于重度疼痛和镇咳同类药物(开链) 盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺 型阿片受体激盐酸美沙酮代谢途径 N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化、羰基氧化及还原反应等美沙酮氧化羟化羰基氧化去甲基还原去甲基还原去甲基还原去甲基环化盐酸美沙酮代谢途径 N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化、羰基氧盐酸美沙酮的化学合成环氧丙烷二甲胺开环氯代缩合4-二甲氨基-2，2-二苯基戊腈乙基溴化镁水解盐酸美沙酮4-二甲氨基，二苯基异戊腈二苯乙腈二氯亚砜盐酸美沙酮的化学合成环氧丙烷二甲胺开环氯代缩合4

19、-二甲氨基-（）-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇(2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol)化学命名5.喷他佐辛典型药Pentazocine母环810712356123411（）-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-母环 3-苯并吖辛因喷他佐辛平面结构立体结构氢化后母环母环 3-苯并吖辛因喷他佐辛平面结构立体结构氢化后母环结构特点属

20、苯吗喃类三环（ABD）化合物第一个合成临床非成瘾性阿片类镇痛药喷他佐辛吗啡三个手性碳，具旋光性，左旋镇痛活性比右旋强20倍，临床用消旋体环上6，11位甲基呈顺式构型。光学活性结构特点属苯吗喃类三环（ABD）化合物喷他佐辛吗啡三个手性碳作用部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为哌替啶的三倍 副作用小，成瘾性小 阿片受体作用部分激动剂 阿片受体结构改造变换氮原子上的取代基结构改造变换氮原子上的取代基其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新分子中具有一平坦的芳环结构 一个碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上生理PH条件下大部分电离为阳离子有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。镇痛药共同的结构特征分子中具有一平坦的芳环结构 镇痛药共同的结构特征 一个平坦的