内科学7风湿性疾病

1、最新资料推荐内科学7风湿性疾病内科学7风湿性疾病风湿性疾病第一章 总 论 【概述】 风湿性疾病(rheumatic diseases)是泛指影响骨、关节及其周围 软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的一组疾病。其病因可以是感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、退行性、 地理环境性、遗传性、肿瘤性等。它可以是周身性或系统性的，也可以是局限性的；可以是器质 性的，也可以是精神性或功能性的。包括各种关节炎在内的弥漫性结缔组织病，是风湿病的重要组 成部分，但风湿病不只限于弥漫性结缔组织病。弥漫性结缔组织病简称结缔组织病(connective tissue disease, CTD)是风湿性疾病中的一大

2、类，它除有风湿病的慢性病 程、肌肉关节病变外，尚有以下特点：.属自身免疫病，曾称胶原病。自身免疫病有器官特异性(如慢性甲状腺炎、1型糖尿病等)和 非器官特异性两大类。CTD属非器官特异性自身免疫病，自身免疫性是CTD的发病基 础。自身免疫性(autoimmunity)是指淋巴细胞丧失了对自身组织 (抗原)的耐受性，以至于淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导 致组织的损伤。促发自身免疫性的病因不完全清楚，在各个CTD的发病中可能 不完全相同，大致有遗传基础和环境因素中的病原体、药物、理化 等因素。其发病机制可能与淋巴细胞活化有关，活化后的T细胞可以分 泌大量的致炎症性细胞因子造成组织的损伤破坏，同

3、时又激活B淋 巴细胞产生大量抗体。引起自身免疫性反应的可能因素如下：病原体：沙门菌、志贺菌、耶尔森菌入侵HLA-B27阳性者后不仅引发 感染，同时因这类细菌和人基因HLA-B27间有非常密切的相关性， 它们通过相同的氨基酸序列出现分子模拟交叉反应而引起脊柱关节 病。又如EB病毒、腺病毒可抑制细胞凋亡产物的清除，诱发自身 免疫反应。遗传基础：通过流行病学可以证明许多常见的风湿病，如强直性脊柱炎 （AS）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等均有不同 程度的遗传倾向性。基因分子水平的研究，也说明这些疾病与HIA及HLA以外的 多个基因相关。这些相关的易感性基因调控了免疫反应并可能引起发

4、病及影响 疾病的严重性。最新资料推荐隐藏的细胞表位被暴露而成为新的自身抗原。性激素。其他：如超抗原等。.以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础。.病变累及多个系统，包括肌肉、骨骼系统。.异质性，即同一疾病，在不同患者的临床表现和预后差 异甚大。.对糖皮质激素的治疗有一定反应。.疾病多为慢性病程，逐渐累及多个器官和系统，只有早 期诊断，合理治疗才能使患者得到良好的预后。【风湿性疾病的范畴和分类】 风湿性疾病根据其发病机制、 病理及临床特点被分为十大类近200种疾病，表9-1-1是对这一 分类的简单归纳。总体来讲，风湿性疾病是一常见病，但其中有些疾病相对少 见。据我国不同地区流行病学的调查：类风

5、湿关节炎（RA）患病率为0. 32%0. 36 %,强直性脊 柱炎（AS）约为0. 25%,系统性红斑狼疮（SLE）约为0. 07%, 原发性干燥综合征（pSS）约为0. 3%,骨关节炎（OA）在50岁 以上者可达50%,痛风性关节炎也日益增多。3 / 19因为链球菌已能被青霉素有效地控制，与之相关的风湿热已明 显地减少，这说明风湿病病谱也随时代不同而改变。【病理】风湿病的病理改变有炎症性反应及非炎症性病变, 不同的疾病其病变出现在不同靶组织（受损最突出的部位），如表 9-1-2所示，由此而构成其特异的临床症状。炎症性反应除痛风性关节炎是因尿酸盐结晶所导致外，其余的 大部分因免疫反应引起，后者

6、表现为局部组织出现大量淋巴细胞、 巨噬细胞、浆细胞浸润和聚集。血管病变是风湿病的另一常见的共同病理改变，亦以血管壁的 炎症为主，造成血管壁的增厚、管腔狭窄使局部组织器官缺血，弥 漫性结缔组织病的广泛损害和临床表现与此有关。【病史采集和体格检查】 风湿病是一个涉及多个学科、多 个系统的疾病，其正确的诊断有赖于正确的病史采集和全身包括关 节及脊柱的体格检查。因为风湿病可以分为以关节损害为主的关节病，包括RA、0A 等，另一类是不限于关节的多脏器损害的系统性疾病，包括SLE、 血管炎、pSS等。详细询问关节病起病方式、受累部位、数目、疼痛的性质与 程度、功能状况及其演变，同时了解关节以外的系统受累情

7、况也是 必不可少的病史内容。体格检查除一般内科体格检查外，必须作肌肉、关节、脊柱 的检查，包括肌力，关节肿痛及压痛部位、程度、关节畸形，关最新资料推荐节脊柱功能等。总之，全面询问病史和体格检查是必要的，将有助于临床医师 对风湿病患者做出初步诊断并指导进一步辅助检查的方向。现将常见关节炎的关节特点和常见弥漫性结缔组织病的特异性 临床表现分别列于表9-1-3和表9T-4。【实验室检查】（一）一般性检查 对风湿病的确诊很有帮助。常规血象、尿液、肝肾功能检查是必需的，它有助于病情分 析，如溶血性贫血、血小板减少、白细胞数量变化、蛋白尿都可 能与CTD有关。而肝肾功能又可为用药后可能出现的损害和比较打下

8、基础。（二）特异性检查 包括关节液、血清自身抗体和补体水平。.关节镜和关节液的检查关节镜是通过直视来观察关节腔 表层结构的变化，目前多应用于膝关节。本检查对关节病的诊治和研究均有一定作用，在某些情况下， 直视下可以鉴别关节病的性质，活检的组织标本病理检查对疾病的 诊断也有重要作用。其治疗作用有关节液引流（化脓性关节炎），关节腔灌洗清除破 坏的软骨碎片、残物（0A）,滑膜的剔除（RA）等。抽取关节液的检查主要是鉴别炎症性或非炎症性的关节病变以 及导致炎症性反应的可能原因，如尿酸盐结晶、焦磷酸盐结晶和细5 / 19 菌的存在。因此所有抽得的关节液都要做白细胞的分类与计数：非炎症性关节液的白细胞总数

9、往往2019106/L,中性粒细胞不 高；而炎症性关节液的白细胞总数高达20190106/L以上，中性粒 细胞达70%以上，化脓性关节液不仅外观呈脓性且白细胞数更高。光学显微镜和偏振光显微镜检查各种结晶是必要的，需要时可 做细菌革兰染色和培养。.自身抗体的检测对风湿病的诊断和鉴别诊断，尤其是 CTD的早期诊断至为重要。现在应用于风湿病学临床的主要自身抗体有：(1) 抗核抗体(anti-nuclear antibodies, ANAs)：是抗细胞核内成分的抗体。因为细胞核包含多种成分，所以ANAs其实是抗核内多种物质 的抗体谱。根据细胞核内各种成分的理化特性和分布部位及其临床意义， 将ANAs分

10、成抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白和抗核仁抗体四大类。其中抗非组蛋白抗体，是指抗不含组蛋白，而可被盐水提取的 可溶性抗原(extractable nuclear。antigens, ENA)抗体，通常称抗ENA抗体。ANAs阳性的患者要考虑结缔组织病的可能性，但应多次或多个 实验室检查证实为阳性。此外，正常老年人或其他非结缔组织病患者，血清中可能存在最新资料推荐低滴度的ANAso因此，绝不能只满足于ANAs阳性，而应对阳性标本进行稀释 度测定。另外，ANAs存在一个谱，对ANAs阳性患者，除了检测其滴 度外，还应分清是哪一类ANAs,不同成分的ANAs有其不同的临 床意义，具有不同的诊断特异性，

11、在后面各章将述及，可以参阅。(2)类风湿因子(rheumatoid factor。,RF)：见于RA、pSS、SLE、SSc等多种CTD,但亦见于急性病毒性 感染如单核细胞增多症、肝炎、流行性感冒等，寄生虫感染如疟疾、 血吸虫病等，慢性感染如结核病、亚急性细菌性心内膜炎等，某 些肿瘤以及约5%的正常人群。因此RF的特异性较差，对RA诊断有局限性，但在诊断明确 的RA中，RF滴度可判断其活动性。(3) 抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)：对血管炎病尤其是Wegener肉芽肿的诊断和活动性判定有帮 助。中性粒细胞胞浆内含有

12、多种抗原成分，其中以丝氨酸蛋白酶-3 (PR3)和髓过氧化物酶(MP0)与血管炎病相关密切(详见本篇第 六章)。7 / 19（4）抗磷脂抗体：目前临床应用的抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅 毒血清试验反应假阳性等。本抗体与血小板减少、动静脉血栓、习惯性自发性流产有关。（5）抗角蛋白抗体谱：是一组不同于RF而对RAo有较高特异性的自身抗体。抗核周因子（APF）、抗角蛋白（AKA）的靶抗原为细胞骨架的 基质蛋白，即聚角蛋白微丝蛋白（filaggrin）,其抗体AFA与APF、 AKA均可出现在RA的早期。环瓜氨酸多肽（CCP）段是聚角蛋白微丝蛋白的主要抗原，以 人工合成的CCP所测到的抗

13、CCP抗体在RA有较AFA更好的敏感 性和特异性。自身抗体对CTD的早期诊断极有价值，但敏感性、特异性 有一定范围，而且检测的技术也可引起假阳性或假阴性结果，因此 临床的判断仍是诊断的基础。不同的弥漫性结缔组织病的自身抗体见表9-1-5o.补体测定血清总补体（CH50）、C3和C4有助于对SLE和 血管炎的诊断、活动性和治疗后疗效反应的判定。CH50的降低提示免疫反应引起的或遗传性个别补体成分缺乏或 低下，在SLE时CH50的降低往往伴有C3或C4的低下。除SLE外，其他CTD出现补体水平降低者少。最新资料推荐.病理活组织检查所见病理对诊断有决定性意义，并有指 导治疗的作用。如唇腺炎对SS、肾

14、组织对狼疮肾炎、血管炎不同病理表现对 应各种血管炎病等。【影像学】 影像学在风湿病学中是一个重要的辅助检测手 段，有助于各种关节脊柱病的诊断、鉴别诊断、疾病严重性分期、 药物疗效的判断等。（一）X线平片 是骨和关节检查的最常用影像学技术，其 缺点是不易发现较小的关节破坏病灶，对关节周围软组织病变除肿 胀和钙化点外很难发现其他改变，因此X线平片对早期的关节炎不 敏感。（二）数码X线像 是通过电子数码来成像，影像清晰，并 可通过互联网传送到远处，在电脑储存，但价格相对高。（三）电子计算机体层显像（CT） 用于检测有多层组织重 叠的病变部位，如舐骼关节、股骨头、胸锁关节、椎间盘等，其 敏感度较X线平

15、片高。脑CT亦用于SLE的中枢神经病变的诊断，高分辨率肺CT则 用来发现合并于CTD早期尚可治疗的肺间质病变和较晚期的肺间质 纤维化。多排螺旋CT也可用于对大动脉炎的血管进行检查。（四）磁共振显像（MRI） 对脑病、脊髓炎、关节炎、骨9 / 19 坏死、软组织脓肿、肌肉外伤、肌炎急性期的诊断均有帮助。(五)血管造影 对疑有血管炎病者有帮助，在结节性多动 脉炎、大动脉炎时血管造影可以明确诊断和病变范围。但它属创伤性检查，故临床应用有一定限制性。【治疗】风湿病一旦诊断明确应早期开始相应治疗。治疗措施包括教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物、手术等。 现将抗风湿病药物种类和应用原则加以叙述，具体将在各病

16、中 再予以分述。药物治疗主要包括非留体抗炎药、糖皮质激素、改变病情抗 风湿药。另有些辅助治疗可应用于某些病况。(一) 非留体抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) 临床应用广泛，用作改善风湿病的各类关节肿痛 的对症药物，它不能控制原发病的病情进展。NSAID历经百余年发展后，现已有数十种化学结构不同的制剂。现知各类NSAID的镇痛抗炎机制相同，即抑制组织细胞产生环 氧化酶(COX),减少COX介导产生的炎症介质前列腺素。20世纪90年代COX被发现有两种同工酶，即COX-1和 COX-2o在生理情况下，COX-1和COX-2可以同时表

17、达于人体肾、脑、 卵巢等组织。CoX-1主要表达于胃黏膜，血小板仅有COX-lo最新资料推荐C0X-2产生的前列腺素主要见于炎症部位，导致该组织的炎症 性反应，产生肿、痛、热。因NSAID兼有抑制C0X-1和C0X-2的作用，抑制C0X-2达 到抗炎镇痛的疗效，抑制C0X-1后出现胃肠道不良反应，严重者 甚至出现溃疡、出血、穿孔。肾的C0X-1受抑制后出现水肿、电解质紊乱、血压升高，严 重者出现可逆性肾功能不全。为减少NSAID的胃肠不良反应，20世纪末选择性抑制C0X-2 的NSAID塞来昔布问世，选择性C0X-2抑制剂的疗效与传统 NSAID相似，对肾的不良反应与传统：NSAID相似，但减

18、少了胃肠道反应。因高度选择性C0X-2抑制剂对COX-1产生的血栓素无抑制作 用，故可能有血栓形成的不良反应，已有一些研究报告提示本药可 增加心血管意外事件的发生。对此相关学者都在谨慎地进行观察和研究。在临床上应用本药时，特别是对老年患者应十分慎重，并应严 密随访。（二）糖皮质激素（简称激素）是治疗多种CTD的一线药物，但非根治药物。它有很强而快速的抗炎作用，通过受体发挥作用，其受体一个 是位于中枢神经，以调节本激素的昼夜活性规律，另一是位于体内11 / 19各种细胞，具有抗炎和调节代谢的作用O当激素与胞浆内受体结合成受体复合物时，它进入细胞核内与 染色质相结合，改变该细胞合成的蛋白性能，如抑

19、制核转录因子B (NF- B),减少致炎症细胞因子。激素对免疫系统的作用有抑制巨噬细胞吞噬和抗原递呈作用， 减少循环中的淋巴细胞和NK细胞数量，对产生抗体的成熟B细胞 抑制作用很少，说明激素以抑制细胞免疫作用为主。激素的制剂众多，目前使用的激素半衰期短的有可的松、氢化 可的松，半衰期中度的有泼尼松、甲泼尼龙等，半衰期长的有地 塞米松等。激素虽是一个强劲的抗炎药，在CTD中应用广泛，但有较多的 不良反应，尤其对长期服用者。不良反应有感染、高血压、高糖血症、骨质疏松、撤药反跳、 股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡等，临床应用 时须掌握适应证和药物剂量，同时监测其不良反应。(三)改变病情抗

20、风湿药(disease modifying anti rheumatic drug, DMARD) 是指可以防止和延缓RA关节骨结构破坏的药物, 是一组有不同化学结构的药物或物制剂，其特点是起效慢，停药后 作用的消失亦慢，故曾被称为慢作用抗风湿药。现纳入该组的生物制剂起效迅速，故称其为慢作用抗风湿药已 显不妥。这组药物借其抑制淋巴细胞作用(抗疟药例外)而达到缓解最新资料推荐RA或其他CTD的病情，但不能消除低度的免疫炎症反应，因此非 根治药物。其作用机制见表9-l-6o除原有的DMARD外，近年来上市的生物制剂如TNF-、IL-1 的拮抗剂和抗CD20单克隆抗体等生物制剂有特异性靶拮抗作用，

21、可以阻断免疫反应中某个环节而起效，是未来用于治疗风湿性疾病 的重要发展方向之一。应用生物制剂的顾虑是：价格昂贵，不宜普遍应用；缺乏对远期疗效和长期应用后 不良反应情况的了解和总结。（四）辅助性治疗 静脉免疫球蛋白、血浆置换、血浆免 疫吸附等，有一定疗效。因价格昂贵又不能脱离上述3种主要药物，故可用于有一定指 征的风湿病患者。除上述药物外，必须重视风湿病患者及其家属的有关教育， 解除他们的心理障碍，进行康复训练等。（张奉春）第二章类风湿关节炎类风湿关节炎 （rheumatoid arthritis, RA）是以对称性多关节炎为主要临床 表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病。异质性指患者遗传背景不

22、同，病因可能也非单一，因而发病机 制不尽相同。13 / 19临床可有不同亚型（subsets）,表现为病程、轻重、预后、结 局都会有差异。但本病是慢性、进行性、侵蚀性疾病，如未适当治疗，病情 逐渐加重发展。因此早期诊断、早期治疗至关重要。本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之O我国RA的患病率略低于0. 5%1%的世界平均水平，为0. 32%0. 36%左右。【病因和发病机制】RA的病因研究迄今尚无定论，MHC-II 抗原以及各种炎症介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的 作用都被深入研究过，但其发病机制仍不清楚。（一）环境因素 未证实有导致本病的直接感染因子，但目 前认

23、为一些感染因素（可能有细菌、支原体和病毒等）可能通过 某些途径影响RA的发病和病情进展，其机制为：活化T细胞和巨噬细胞并释放细胞因子；活化B细胞产 生RA抗体，滑膜中的B细胞可能分泌致炎因子如TNF- , B细胞 可以作为抗原呈递细胞，提供CD4 +细胞克隆增殖和效应所需要的 共刺激信号；感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟 而导致自身免疫性的产生。（二）遗传易感性 流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素密切相关。最新资料推荐家系调查发现RA先证者的一级亲属发生RA的概率为11%。对李生子的调查结果显示，单卵双生子同时患RA的概率为 12%30%,而双卵挛生子同患RA的概率只有4%o许

24、多地区和国家进行研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病相 关。(三)免疫紊乱 免疫紊乱被认为是RA主要的发病机制， 是以活化的CD4 + T细胞和MHC-II型阳性的抗原递呈细胞 (antigen presenting cell, APC)浸润滑膜关节为特点的。滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能 作为自身抗原被APC呈递活化CD4 + T细胞，启动特异性免疫应 答，导致相应的关节炎症状。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的 刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如 TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜处于慢性炎症状态。

25、TNF-进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形。IL-1是引起RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成 增多的主要细胞因子，是造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。另外，B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。免疫球蛋白和RF形成的免疫复合物，经补体激活后可以诱发 炎症。RA患者中过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失15 / 19 调都会影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎免疫反应得以 持续。可见，RA是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各 种因素综合作用的结果。【病理】RA的基本病理改变是滑膜炎，急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性。滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿胀、

26、细胞间隙增大，间质 有水肿和中性粒细胞浸润。病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突 向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。这种绒毛在显微镜下呈现为滑膜细胞层由原来的13层增生 到510层或更多，其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细 胞及纤维母细胞样的B型细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状，如 同淋巴滤泡。其中大部分为CD4+T细胞，其次为B细胞和浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的纤维母样细胞以及随后形成 的纤维组织。绒毛又名血管翳，有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸 形、功能障碍的病理基础。血管炎可发生在类风湿关节炎患者关节外的任何组织。它累及中、小

27、动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤最新资料推荐维素沉着，内膜有增生，导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的 皮下组织，也可发生于任何内脏器官。结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列 成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。【临床表现】流行病学资料显示，RA发生于任何年龄，80%发病于3550岁，女性患者约3倍于男性。RA的临床表现多样，从主要的关节症状到关节外多系统受累的 表现。RA多以缓慢而隐匿的方式起病，在出现明显关节症状前可有数 周的低热，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等症 状，以后逐渐出现典型关节症状。少数则有较急剧的起病，在数天内出现多个关节症状。（一）关节可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现，前者 经治疗后有一定可逆性，但后者一经出现很难逆转。RA病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧