动脉粥样硬化和高血压

1、心血管疾病 （cardiovascular disease, CVD ） 发病率和死亡率居所有疾病之首 发病率：90年代-200万/年以上 2000年-1700万，总死亡人数1/3 2020年-2500万 80%在发展中国家第一页，共八十五页。第一节 动脉粥样硬化Atherosclerosis第二页，共八十五页。 泛指动脉变硬、而形态特征上又有区别 的一组疾病。 动脉硬化（arteriosclerosis）一、概述动脉硬化动脉粥样硬化动脉中层钙化小动脉硬化第三页，共八十五页。 一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病，主要累及弹性动脉和较多弹性纤维的肌性动脉，病变特征是血中脂质在动脉内膜沉

2、积，引起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质（粥样斑块=纤维帽+脂质核）。 动脉粥样硬化（atherosclerosis）第四页，共八十五页。镜下：表面为玻变的纤维帽，深层为含大量胆固醇结晶的粥样物质。肉眼：灰黄隆起斑块，深层黄色粥糜样物质。第五页，共八十五页。四个阶段 脂纹纤维斑块粥样斑块 继发病变出血、钙化、溃疡、血栓、动脉瘤稳定斑块不稳定斑块第六页，共八十五页。Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.稳定斑块不稳定斑块第七页，共八十五页。不稳定斑块（unstable plaque）

3、指脂质核较大、病变偏心、纤维帽较薄、炎症细胞浸润较重、在受到外力作用时容易破裂的斑块，又称脆性斑块（vulnerable plaque）。 稳定斑块（stable plaque）第八页，共八十五页。冠状动脉内不稳定粥样斑块粥样斑块向内膜隆起, 红箭头：较薄而不均匀的纤维帽,其下细胞外脂质核体积大，黑箭头：病灶内梭形胆固醇结晶。 第九页，共八十五页。二、危险因素 ( risk factor)血脂异常 肥胖吸烟缺乏运动高血压糖尿病第十页，共八十五页。动脉粥样硬化发病的危险因素 第十一页，共八十五页。 血脂 脂蛋白脂类载脂蛋白 甘油三脂 胆固醇 磷脂 游离脂肪酸CM VLDL LDL HDL（一）血

4、脂异常第十二页，共八十五页。胆固醇LDL oxLDL smLDLHDL胆固醇逆转运 抗LDL氧化损伤内皮细胞修复 1. 胆固醇增高Bad LipoproteinGoodLipoprotein第十三页，共八十五页。LDLCMVLDLHDL【脂蛋白的临床意义】BadGood第十四页，共八十五页。3.脂蛋白（a）和载脂蛋白B100增高 ApoB100： LDL的主要组成部分 介导LDL的摄取 LP（a）： 与LDL结构类似 与ApoB100相结合 2. 三酰甘油增高 冠心病、 LDL、HDL 高血压、肥胖、糖尿病 第十五页，共八十五页。（二）高血压血管内皮受损 血流压力血脂渗入缩血管物质第十六页，共

5、八十五页。（三）吸烟 尼古丁、CO 活性氧、焦油 硝酸物 等 血管内皮损伤第十七页，共八十五页。 （四）糖尿病 “胰岛素抵抗”“代谢综合症” （糖尿病、动脉粥样硬化、高血压等）（五）其他因素年龄，性别，体重，遗传同型半胱氨酸 等第十八页，共八十五页。三、病灶形成的机制1960s：单克隆假说 1841：血栓源性假说 1856：脂质浸润学说 1976：损伤反应假说 1999：炎症假说 第十九页，共八十五页。（一）损伤-反应假说 Injury-response theoryRussell Ross（1929-1999）第二十页，共八十五页。第二十一页，共八十五页。 血管内皮细胞 血管平滑肌细胞 血小

6、板 单核-巨噬细胞【参与病灶形成的主要细胞】第二十二页，共八十五页。1. 血管内皮细胞 慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病灶形成过程的始动环节。 第二十三页，共八十五页。 ET，EDRF/NO 血管收缩； ET SMC增生 表达ICAM-1、VCAM-1和E-Selectin PMN,Pt黏附聚集； 释放MCP-1和GM-CSFM趋化 ； 内皮通透性增加，有利于血脂渗入； 氧化修饰LDL oxLDL第二十四页，共八十五页。 释放 PDGF等生长因子增加 剌激中膜 SMC迁移和增生； 暴露胶原 血小板黏附、聚集； 血小板释放PDGF； 生成抗凝物质减少，促凝物质增多 凝血系统活性 ；

7、斑块表面内皮细胞受损促使稳定斑块转化为 不稳定斑块。 第二十五页，共八十五页。2. 血管平滑肌细胞收缩型 (contractile phenotype) 合成型 (synthetic phenotype) 第二十六页，共八十五页。 细胞形态 长梭型 扁园型细胞构成肌丝占 70% 5%10%细胞器占 5%10% 70%整合素 1121、31、51敏感的活性物质内皮素、儿茶酚胺、NO血管紧张素、PGE2 趋化因子、生长因子主要功能收缩和舒张合成细胞外基质、迁移 类型 收缩型 合成型存在时期正常成熟期胚胎期，损伤修复期第二十七页，共八十五页。SMC在动脉粥样硬化病灶形成中的作用第二十八页，共八十五页

8、。SMCSMC在病灶形成和发展过程中的作用 SMC泡沫细胞合成生长调节因子合成分泌 胶原促不稳定斑块形成向内膜迁移、增殖第二十九页，共八十五页。3. 血小板PDGF促使SMC由收缩型转变为合成型 促使SMC向血管内膜迁移 促使SMC荷脂形成泡沫细胞 促使SMC增殖 血小板源性生长因子（platelet derived growth factor, PDGF)第三十页，共八十五页。ICAMMCP-1 M-CSF4.单核-巨噬细胞第三十一页，共八十五页。氧化LDLoxLDL。吞噬oxLDL泡沫细胞。坏死释放脂质细胞外脂质池释放溶酶体酶损伤内皮细胞、SMC和M。产生细胞因子VEC表达黏附分子PMN、

9、M、Pt黏附。 SMC迁移、增殖。激活T淋巴细胞淋巴因子 和细胞因子诱导SMC凋亡。释放溶酶体酶、蛋白水解酶和自由基破坏纤维帽 斑块不稳定。第三十二页，共八十五页。（二）炎症假说（Inflammatory hypothesis）炎症与AS的关系非常密切，参与了AS启动、进展和继发病变的全过程。 第三十三页，共八十五页。3-4MCP-1MptLCVECAMs,MCP-1 M-GSF,HOcytokinesCytokinesHOIFNLTNFkBNFkBoxLDL,cytokines,bacterium,virusTNF,ILs,NOS第三十四页，共八十五页。（三）单克隆假说混合细胞系B细胞系A细

10、胞系葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD） 正常斑块第三十五页，共八十五页。斑块DNA培养SMC转化、增殖裸鼠良性平滑肌瘤 单克隆学说（单元性繁殖学说）： 动脉粥样硬化 VS 肿瘤第三十六页，共八十五页。四、对机体重要器官的影响管腔狭窄程度A第三十七页，共八十五页。冠状动脉主动脉脑动脉肾动脉肠系膜动脉四肢动脉第三十八页，共八十五页。严重冠状动脉粥样硬化（一）冠状动脉粥样硬化 冠心病心肌缺血第三十九页，共八十五页。严重的主动脉粥样硬化（二）主动脉粥样硬化动脉瘤第四十页，共八十五页。 脑卒中第四十一页，共八十五页。（三）脑动脉粥样硬化 脑缺血、脑萎缩、”脑卒中”（四）其他 肾动脉粥样硬化 缺血性肾病、

11、肾性高血压 肠系膜动脉粥样硬化 肠缺血、肠坏死 四肢动脉粥样硬化 下肢运动障碍、足坏疽第四十二页，共八十五页。五、防治原则 一级预防 原发性预防 “防患于未然” 干预血糖 干预血压 干预血脂 健康生活方式第四十三页，共八十五页。二级预防五、防治原则 继发性预防 “亡羊补牢” 治疗：药物 手术 避免诱发因素 第四十四页，共八十五页。 第二节 高 血 压 hypertension第四十五页，共八十五页。 高血压“无声杀手” 三高：发病率 死亡率 致残率 三低：知晓率 服药率 控制率一、概述第四十六页，共八十五页。 指体循环动脉血压持续高于正常水平收缩压140mmHg (18.6kPa)和/或舒张压

12、90mmHg (12.0kPa)。高血压第四十七页，共八十五页。继发性高血压：症状性高血压 5-10% (secondary hypertension) 原发性高血压：高血压病 90-95% (primary /essential hypertension，EH) 1、按发病原因 高血压分类第四十八页，共八十五页。缓进型高血压病：良性高血压 95%（chronic hypertension） 急进型高血压病： 恶性高血压 5%（accelerated hypertension） 2、按病程长短第四十九页，共八十五页。3、按对盐负荷或限盐的血压反应 盐敏感性高血压 盐不敏感性高血压 中间型高血压

13、第五十页，共八十五页。（一）原发性高血压发病的危险因素1遗传因素“高血压是一种多基因病” 75%的原发性高血压患者有高血压家族史，同一家族中常有多名高血压患者 血压正常父母高血压子女：3%高血压父母高血压子女：45% 与血压调节有关的基因变异：Ang 二、病因第五十一页，共八十五页。2钠、钾等电解质作用钠摄入过多钠水潴留，血容量 交感神经兴奋性钾：促进排钠第五十二页，共八十五页。3社会心理应激因素 发达国家高于发展中国家改变体内激素平衡城市居民高于农村经常遭受生活事件刺激者第五十三页，共八十五页。 4. 胰岛素抵抗 （insulin resistance, IR) 机体组织细胞对胰岛素的敏感性

14、或反应性降低，引起血浆胰岛素水平代偿性分泌增加，以此为中心环节，患者表现高胰岛素血症、糖耐量降低、肥胖、高甘油三酯血症和高尿酸血症等一系列代谢紊乱性疾病（“代谢综合症”）。第五十四页，共八十五页。IR 高胰岛素血症 醛固酮钠水潴留 Ca2+向SMC内转移 PGE 血管收缩BP第五十五页，共八十五页。5其他 肥胖、饮酒、吸烟、不运动 第五十六页，共八十五页。（二）继发性高血压发病的原因第五十七页，共八十五页。分类肾性高血压肾血管性高血压内分泌性高血压单基因病型高血压药物性高血压其他原发病部位肾脏实质肾血管疾病肾上腺甲状腺甲状旁腺垂体疾病名称急性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎慢性肾功能衰竭移植肾早期急性

15、排斥反应肾素生成增多的肾肿瘤肾动脉狭窄嗜铬细胞瘤原发性醛固酮增多症皮质醇增多症甲状腺功能亢进甲状旁腺功能亢进肢端肥大征Liddle综合征口服避孕药滥用可卡因主动脉缩窄妊娠高血压综合征结节性多动脉炎颅内压增高第五十八页，共八十五页。三、原发性高血压的发病机制动脉血压第五十九页，共八十五页。BPCardiac OutputPeripheralResistanceBlood VolumeVasoconstrictorsNeural FactorsCardiac Factors血压的影响因素第六十页，共八十五页。(一）总外周阻力增高 Total Peripheral resistance-TPR1、血

16、管收缩2、血管重塑细小动脉-口径第六十一页，共八十五页。1. 外周血管收缩 (1) 缩血管物质增多 (2) 血管对缩血管物质的反应性增强 (3) 扩血管物质减少 (4) 血管对扩血管物质反应性降低 第六十二页，共八十五页。(1)缩血管物质增多 交感兴奋去甲肾上腺素和神经肽Y交感兴奋肾缺血血管紧张素SMC血管紧张素 VEC 内皮素 第六十三页，共八十五页。(2) 对缩血管物质反应性增强 SMC对Na+、Ca2+的转运异常受体缺陷 Ca2+i和Na+iSMC兴奋性对升压物质的反应性第六十四页，共八十五页。(3) 扩血管物质减少VEC功能障碍 CGRP NO激肽释放酶与激肽第六十五页，共八十五页。(

17、4) 血管对扩血管物质反应性降低 Ach、ANP NO 血管对Ach的舒张反应降低 第六十六页，共八十五页。Ca2+ 血管舒张第六十七页，共八十五页。1. 外周血管收缩 (4) 血管对扩血管物质反应性降低 ANP受体缺陷与ANP结合能力对ANP的舒血管反应降低 第六十八页，共八十五页。2血管重塑 Vascular remodeling 由于血流动力学、体液和局部内分泌因素改变引起血管壁结构和功能出现相应的变化。SMC的增生与重排(一）总外周阻力增高 第六十九页，共八十五页。血管重塑分类非肥厚性血管重塑(vascular non-hypertrophic remodeling) 肥厚性血管重塑(

18、vascular hypertrophic remodeling)根据形态学分为：第七十页，共八十五页。AB非肥厚性血管重塑(A)肥厚性血管重塑(B)重排为主口径缩小厚度不变增生为主口径缩小厚度增大第七十一页，共八十五页。非肥厚性血管重塑和肥厚性血管重塑对照非肥厚性血管重塑肥厚性血管重塑主要形态学 特征SMC围绕管腔紧密重新排列SMC肥大、增生、基质成分沉积血管外径减小不变血管内径减小减小中膜横截面积不变增大中膜厚度:内径增大增大第七十二页，共八十五页。血管重塑的机制 SMC增生、重排 生长因子（PDGF、EGF、IGF） 内皮素抑制血管增殖的扩血管物质（NO、PGE、ANP） 抑癌基因突变 细胞膜离子转运缺陷 Ca2+i血容量压力负荷基因表达上调原癌基因收缩蛋白基因第七十三页，共八十五页。血管重塑BP管腔狭窄细小动脉产生的外周阻力管壁增厚血管顺应性 血管舒张性 SMC基因型/表型改变对缩血管物质反应性管腔狭窄血流加速VEC损伤缩血管物质第七十四页，共八十五页。（二）心输出量增多 三、原发性高血压的发病机制 CO回心血量增加心脏因素： 心肌收缩力 心率第七十五页，共八十五页。1. 回心血量 肾排钠 钠水潴留血容量（二）心输出量增多 第七十六页，共八十五页。肾排钠 钠水潴留交感兴奋肾血流 GFP 肾小管重吸收钠水