激素补充治疗的利弊分析课件

1、激素补充治疗（HRT）对于卵巢功能衰竭的女性是否有益？答案 2021/3/121激素补充治疗（HRT）对于卵巢功答案 2021/3/12绝经期各个阶段的症状与危害阴道粘膜萎缩性交疼痛尿急皮肤萎缩中期症状潮热、盗汗失眠心理症状月经紊乱早期症状骨质疏松心血管疾病老年痴呆远期后果以上种种极大地降低了妇女的生活质量！2021/3/122绝经期各个阶段的症状与危害阴道粘膜萎缩中期症状潮热、盗汗早期“利大于弊”还是“弊大于利”?目前是这一领域中研究的热点!2021/3/123“利大于弊”还是“弊大于利”?目前是这一领域中研究的热点!2HRT有悠久的历史900-1500189019281935 - 4119

2、4360s70s80s90s2002 - 04中国:利用尿液提取物治疗“性欲减退”，并企图使女性永葆青春欧洲: 利用卵巢提取物治疗“歇斯底里”的女人德国: “孕尿”发现雌激素欧洲/美国：发现对潮热与骨质疏松的疗效合成了结合雌激素围绝经期 综合征可预防的疾病雌激素可引起子宫内膜癌孕激素对子宫内膜具有保护作用美国与欧洲20-30%围绝经期妇女接受HRT治疗HERS, WHI, MW等研究重新评估了 HRT的疗效与安全性，并建议使用低剂量治疗2021/3/124HRT有悠久的历史900-1500189019281935激素治疗(HRT)的历程19401950196019701980199020002

3、010子宫内膜癌WHI激素的应用ETHRTHERS IHERS IIMWS2021/3/125激素治疗(HRT)的历程194019501960197019Women health initiative,WHI首次探索“健康”绝经后妇女长期HT预防退化性疾病（一级预防）的受益风险比1993-1998年,平均63(50-79)岁,无绝经症状妇女 JAMA, July17, 2002;vol 283(3) 321-333 (WHI)研究中期报告2021/3/126Women health initiative,WHI首次探研究目的评价在美国对绝经后妇女长期应用连续联合雌、孕激素或单用雌激素补充治疗的

4、危险/受益比。2021/3/127研究目的评价在美国对绝经后妇女长期应用连续联合雌、孕激素主要终点：- 心血管疾病 冠心病 非致死性心肌梗塞- 乳腺癌研究终点指标2021/3/128主要终点：研究终点指标2021/3/128研究终点指标次要终点：- 卒中- 血栓病（肺栓塞、深静脉血栓）- 子宫内膜癌- 髋骨骨折- 结肠癌- 各种原因引起的死亡2021/3/129研究终点指标次要终点：2021/3/129WHI设计方案JAMA. 2002;288:321-333.子宫切除CEE*0.625 mg/d 安慰剂CEE 0.625 mg/d + MPA* 2.5 mg/d 是N=10,739不是N=1

5、6,608安慰剂2021/3/1210WHI设计方案JAMA. 2002;288:321-333.WHI E+P组中期报告（5.2年）健康事件相对风险 绝对风险 （/10000 妇女年）乳腺癌1.26*(1.00-1.59)+8冠心事件1.29(1.02-1.63)+7卒中1.41(1.07-1.85)+8肺栓塞2.13(1.39-3.25) +8子宫内膜癌0.83(0.47-1.47) -1结肠癌0.63*(0.43-0.92) -6髋部骨折0.66(0.45-0.98) -5 A级证据2021/3/1211WHI E+P组中期报告（5.2年）健康事件相对风险健康事件相对危险绝对危险（/10

6、000 妇女年）乳癌0.77 (0.59-1.01)- 7冠心病0.91 (0.75-1.12)- 5卒中1.39 (1.01-1.77) *+12肺栓塞1.34 (0.87-2.06)+7结肠癌1.08 (0.75-1.55)+1髋骨骨折0.61 (0.41-0.91) * - 6WHI单用雌激素组结果(6.8年) A级证据2021/3/1212健康事件相对危险绝对危险乳癌0.77 (0.59-1.01)三项大型临床试验的风险对比Hazard Ratio (95% CI）HERSWHIWHI临床事件 (E+P) (E+P) (E)CHD0.98(0.80-1.22)1.29(1.02-1.6

7、3)0.91(0.75-1.12)中风1.23(0.80-1.70)1.41(1.07-1.85)1.39(1.10-1.77)肺栓塞2.79(0.85-8.75)2.13(1.30-3.26)1.34(0.87-2.06)乳腺癌1.30(0.77-2.19)1.26(1.00-1.59)0.77(0.89-1.01)结肠癌0.69(0.32-1.49)0.63(0.43-0.92)1.08(0.75-1.55)髋骨骨折1.10(0.49-2.50)0.66(0.45-0.99)0.81(0.41-0.91)死亡1.08(0.84-1.38)0.98(0.82-1.18)1.04(0.88-1

8、.22)总体指数1.15(1.03-1.28)1.01(0.01-1.12)*The WHI Estrogen-Alone Trial - Do Things Look Any Better? Stephen B. Hulley, MD, MPH; Deborah Grady, MD, PMH JAMA, April 14 20042021/3/1213三项大型临床试验的风险对比Hazard Ratio (95%年龄偏大，结果不能任意推广 WHI 63.3岁HERS 67岁ERAS 65岁不是有绝经症状人群，WHI（E+P）中 有症状的妇女被限制在10%以下国际绝经学会（IMS）的评论Clim

9、acteric 2004; 7:8-11 2021/3/1214年龄偏大，结果不能任意推广国际绝经学会（IMS）的评论CliNo. of CasesHazard P Value(Annualized%)RatioforOutcome By Age.y(95%CI)InteractionCHDCEEPlacebo 50-5916(0.14)29(0.24)0.56(0.30-1.06) 60-6987(0.54)98(0.59)0.92(0.69-1.23).14 70-7974(0.88)72(0.84)1.04(0.75-1.44)Stroke 50-5919(0.16)19(0.16)1.

10、08(0.57-2.04) 60-6979(0.49)50(0.30)1.65(1.16-2.36).59 70-7960(0.71)49(0.57)1.25(0.85-1.82)Venous Thromboembolism 50-5918(0.15)15(0.13)1.22(0.62-2.42) 60-6949(0.31)39(0.23)1.31(0.86-2.00).39 70-7934(0.40)24(0.28)1.44(0.86-2.44)Invasive Breast Cancer 50-5925(0.21)35(0.29)0.72(0.43-1.21) 60-6942(0.26)6

11、0(0.36)0.72(0.49-1.07).51 70-7927(0.32)29(0.34)0.94(0.56-1.60)WHI-ERT按年龄分组的HR2021/3/1215No. of CasesHazard P Value(AnNo. of CasesHazard P Value(Annualized%)RatioforOutcome By Age.y(95%CI)InteractionCobrectal Cancer50-598(0.07)14(0.12)0.59(0.25-1.41)60-6926(0.16)31(0.19)0.88(0.52-1.48).04870-7927(0.3

12、2)13(0.15)2.09(1.08-4.04)Hip Fracture50-595(0.04)1 (0.01)5.04(0.59-43.17)60-696(0.04)19(0.11)0.33(0.13-0.83).3970-7927(0.32)44(0.52)0.62(0.38-1.00)Total Death50-5934(0.29)47(0.39)0.73(0.47-1.13)60-69127(0.79)131(0.79)1.01(0.79-1.29).1970-79130(1.54)111(1.30)1.20(0.93-1.54)Globol Index50-59104(0.89)1

13、32(1.11)0.80(0.62-1.06)60-69312(1.96)327(1.97)0.96(0.84-1.15).0870-79276(3.28)246(2.88)1.16(0.97-1.37)WHI-ERT按年龄分组的HR2021/3/1216No. of CasesHazard P Value(AnWHI CEE组年龄相关的风险比冠心病50-590.56 (0.30-1.03)60-690.92 (0.69-1.23)70-791.04 (0.75-1.44) 静脉 血栓栓塞50-591.22 (0.62-2.42)60-691.31 (0.96-2.00)70-791.44 (

14、0.86-2.44)总死亡50-590.73 (0.47-1.13)60-691.01 (0.79-1.29)70-791.20 (0.93-1.54)总的指数50-590.80 (0.62-1.03)60-690.96 (0.84-1.15)70-791.16 (0.97-1.37)安慰剂占优雌激素绝经早期启用是否有益？01234WHI Investigators. JAMA 2004;291:1701-1712. 2021/3/1217WHI CEE组年龄相关的风险比冠心病 静脉 血基线年龄 50-59 60-69 70-79 心肌梗死 0.63（0.36-1.08) 0.86(0.60-

15、1.25) 1.10(0.69-1.73) 冠脉搭桥 0.55*(0.35-0.86) 0.99 (0.78-1.27) 1.04(0.78-1.39) 单用雌激素组和安慰剂组的心血管事件按基线年龄 (风险比)IMS（2006）：WHI 不足以研究60岁妇女HT的后果（因样本小）WHI ET组按年龄分层再分析(2006)Hsia J et al. Arch Intern Med 2006; 166:357-36510738名切除子宫妇女使用倍美力治疗7.1年2021/3/1218基线年龄 50-59 雌激素对AS心血管病存在“预防窗口期” 2021/3/1219雌激素对AS心血管病存在“预防窗

16、口期” 2021/3/121雌激素与心血管系统(35岁产生脂纹, 45岁纤维帽明显)早期受益2021/3/1220雌激素与心血管系统(35岁产生脂纹, 45岁纤维帽明显雌激素与心血管系统(55岁粥样硬化斑块钙化与坏死, 65岁坏死增加)晚期有害2021/3/1221雌激素与心血管系统(55岁粥样硬化斑块钙化与坏死, HERS、WHI不支持HRT/ET对心血管病有预防作用。预防心血管病不是HTR/ET的适应证HERS、WHI对象年龄（67、 63.3）高于平均绝经年龄10年以上，入组时已是心血管疾病的亚临床状态，不能认为WHI为HRT/ ET是对心血管病一级预防的临床研究目前关于HRT对绝经早期

17、妇女心血管疾病预防作用的证据仍然只是流行病学观察性研究结果。绝经学会评论2021/3/1222HERS、WHI不支持HRT/ET对心血管病有预防作用。预防2002年IMS 的共识HRT有效地缓解绝经症状HRT预防绝经后骨质疏松应用 4年风险增加，应每年评估HRT不用于心血管病的一级预防和二级预防2021/3/12232002年IMS 的共识HRT有效地缓解绝经症状2021/32004年IMS 的共识风险效益比不支持在绝经后使用激素来预防慢性疾病 2004年绝经后治疗声明指南中谨慎的将HT应用于症状非常明显的妇女，并限定“最短用药时间”和“最小有效剂量” 2003年 维也纳2021/3/1224

18、2004年IMS 的共识风险效益比不支持在绝经后使用激素来预2007年IMS 的共识HRT被认为是维护绝经后妇女健康策略的一部分围绝经期妇女与更年老的妇女使用HT的风险和获益不同早期使用,可能对心血疾病和骨质疏松症有保护作用最低有效剂量没有理由对治疗的时间进行强制性限制机会窗2007年2月，布达佩斯2021/3/12252007年IMS 的共识HRT被认为是维护绝经后妇女健康策略2008年IMS全球高峰论坛HRT启用的目标人群通常是55岁以内的妇女在绝经后早期开始使用,HRT对健康妇女是安全的HRT应当有适应证 2008 瑞 士2021/3/12262008年IMS全球高峰论坛HRT启用的目标

19、人群通常是55岁10年后对WHI研究结果的解释WHI研究出人意料的结果促使人们逐渐认识到： 个体的病理生理状态(如有无血管舒缩症状) 生物学年龄(如年龄、绝经年限等) 治疗的持续时间 与HRT的某些结局之间可能存在相互作用。是HRT发展史上具有里程碑意义的认识。10年经历了震惊、恐惧、排斥，争论、再思考与澄清2021/3/122710年后对WHI研究结果的解释WHI研究出人意料的结果促使人10年后对WHI研究结果的解释WHI的干预组与对照组的失访率分别为42与38，而交叉用药率分别为6与11，但就RCT研究而言，失访一般导致结果无统计学意义，而并不导致出现错误的负相关(Langer，2012)

20、。WHI研究结果明确告诉我们，在平均年龄63岁、绝经12年的女性中再开始HRT治疗并不能带来心血管系统与预防痴呆方面的益处.2021/3/122810年后对WHI研究结果的解释2021/3/122810年后对WHI研究结果的解释WHI研究本身的一些特征限制了将其结果推广到所有绝经后女性。这些特征包括：该试验纳入的研究对象多数为绝经后多年的女性、仅使有一种给药途径(口服)、只有一种雌激素制剂(结合雌激素，CEE)、只有一种孕激素(醋酸甲羟孕酮，MPA)等。将WHI的研究结果应用至临床实践时，应当考虑这些特征。 我们的错误在于将WHI的结果无限外推至WHI的研究对象所不能代表的人群中去。2021/

21、3/122910年后对WHI研究结果的解释2021/3/12292011年IMS 的利弊分析观点客观看待获益和潜在风险早期使用,会形成对心血管和神经系统的保护作用潜力治疗窗HRT对健康的影响：血管舒缩症状、泌尿生殖道症状、生活质量、骨质疏松与骨折风险、心血管系统疾病(冠心病、中风与静脉血栓栓塞性疾病)、认知功能与痴呆风险、糖尿病、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌等的影响。2021/3/12302011年IMS 的利弊分析观点客观看待获益和潜在风险潜力治2011年IMS 的利弊分析观点HRT的利弊关系最主要的影响因素1.开始HRT的年龄，越接近绝经利越大2.病人的基础疾病状态3.不同的孕激素和给药

22、途径2021/3/12312011年IMS 的利弊分析观点HRT的利弊关系最主要的影响HRT的“利”绝经症状： 绝经相关的血管舒缩症状与其导致的睡眠质量下降、易怒睡眠质量下降、注意力集中困难与引起的生活质量的下降是HRT最主要的适应症。 HRT一直都是缓解绝经相关血管舒缩症状最有效的措施，在该方面具有无可替代的地位。 IMSNAMS2021/3/1232HRT的“利”绝经症状： IMS2021/3/1232HRT的“利”阴道症状 HRT也是缓解绝经相关的泌尿生殖道萎缩症状最有效的措施，若仅仅为缓解泌尿生殖道症状，推荐局部应用的HRT制剂。 ET是针对中重度外阴阴道萎缩（阴道干涩、性交不适和萎缩

23、性阴道炎）最有效的治疗方法。 一些低剂量的口服方案作用不足以缓解阴道症状，而需适当加用低剂量局部应用的ET方可达到理想的治疗效果。IMSNAMS2021/3/1233HRT的“利”阴道症状IMS2021/3/1233HRT的“利”泌尿系统健康 局部ET可能使某些膀胱过度的妇女症状得到改善。 口服HT可能会加重或引起张力性尿失禁。 超低剂量皮贴既不增加也不降低尿失禁的发生。 两项研究报道经阴道使用雌激素可以减少泌尿系感染反 复发作的风险，仅ET方案经阴道用药有效。IMSNAMS2021/3/1234HRT的“利”泌尿系统健康IMS2021/3/1234HRT的“利”性： HRT对阴道萎缩导致的性

24、功能问题、阴道干涩等症状有明显的改善。 低剂量局部ET可能可以通过增加润滑度和阴道组织的血供与感觉而改善性生活的满意度。IMSNAMS2021/3/1235HRT的“利”性：IMS2021/3/1235HRT的“利” 骨质疏松与骨折风险 标准剂量的HRT可降低绝经后女性骨质疏松性骨折的发生， 包括髋部骨折、椎体骨折与非椎体骨折；低剂量的HRT可有效维持或改善绝经后女性的骨密度。 卵巢早衰或者早绝经的女性而言，除非存在HRT的禁忌，否则HRT是预防骨量丢失的最佳选择。 HT对骨量丢失和减少骨折发生的益处会在停药后很快消失，这就需要很快采取其他骨质疏松的治疗和预防方案，以保持骨量。IMSNAMS2

25、021/3/1236HRT的“利” 骨质疏松与骨折风险IMS2021/3/123HRT的“利”生活质量（QOL） 使用HRT确实能够通过减轻有不适感的女性的症状，从而改善与健康相关的生活质量（HQOL）。IMSNAMS2021/3/1237HRT的“利”生活质量（QOL）IMS2021/3/1237HRT的“利” 结直肠癌： WHI研究中EPT组的结果显示结直肠癌的发生率降低，而ET组却未发现对结直肠癌的影响。 观察性研究显示无论雌孕激素联合还是单用雌激素可使结直肠癌的发生率降低约40(Barnes，2012)。IMSNAMS2021/3/1238HRT的“利” 结直肠癌：IMS2021/3/

26、1238HRT的“利” 2型糖尿病： WHI研究EPT组的结果显示，与安慰剂组比较，应用EPT的女性的2型糖尿病的发生率显著下降(HR：079，95可信区间为067093)，绝对风险相当于每10000个应用EPT的女性每年2型糖尿病的发生例数减少15例(Margolis，2004) ET组的结果显示2型糖尿病风险有降低趋势，但未达到统计学意义(HR为088，95可信区间为077101) (Bonds，2006) 目前尚无证据支持HRT单纯用于2型糖尿病的预防IMSNAMS2021/3/1239HRT的“利” 2型糖尿病：IMS2021/3/1239HRT的“利”总死亡率：2007年WHI研究结

27、果显示: HRT可降低5059岁开始HRT女性的总死亡率，与安慰剂组比较，每10000个应用HRT女性每年的总死亡数减少10个；总死亡率下降30 (Rossouw，2007)。IMSNAMS2021/3/1240HRT的“利”总死亡率：IMS2021/3/1240HRT的“弊”乳腺癌 WHI：乳腺癌的相对危险度为129，而且乳腺癌的风险在应用EPT 34年后开始增加，与开始EPT的绝经年限、年龄与乳腺癌家族史无明显相关。 ET组的结果显示乳腺癌风险均有非显著性的下降。 IMSNAMS2021/3/1241HRT的“弊”乳腺癌IMS2021/3/1241影响乳腺癌的不同危险因素2021/3/12

28、42影响乳腺癌的不同危险因素2021/3/1242国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2007)关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）IMS Updated Recommendations on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194WHO 1998 医学科学国际组织顾问委员会分类发生率 (P)很常见P 1/10常见1/100 P 1/10少见1/1000 P 1/100罕见1/10000 P 1/1000极罕见P 60岁。 WHI研究ET

29、组的数据未发现肺癌发生率的差异。 关于HRT对肺癌的影响有待于进一步研究。 IMSNAMS2021/3/1247HRT的“弊”卵巢癌与肺癌：IMS2021/3/1247卵巢早衰与早绝经患者HRT的利弊自然绝经女性HRT使用的现有数据不适用于过早绝经并开始HRT治疗的女性。 在没有禁忌症的情况下，NAMS推荐这些患者使用HRT或OC直至平均自然绝经年龄，并进行周期性复查评估。IMSNAMS2021/3/1248卵巢早衰与早绝经患者HRT的利弊自然绝经女性HRT使用的现如何评估风险HRT增加风险：乳腺癌 0.26心脏事件 0.29中风 0.41肺栓塞 0.13WHI吸烟增加风险：肺癌： 5-30L

30、ancet Oncol 2003 Jan;4(1):452021/3/1249如何评估风险HRT增加风险：2021/3/1249如何评估风险HRT增加风险：乳腺癌 0.26心脏事件 0.29中风 0.41肺栓塞 0.13WHI烟、酒增加风险：肝癌：吸烟2饮酒2 烟+酒 9.62021/3/1250如何评估风险HRT增加风险：烟、酒增加风险：2021/3/1如何评估风险HRT增加风险：乳腺癌 0.26心脏事件 0.29中风 0.41肺栓塞 0.13WHI咖啡增加风险：胰腺癌： 4杯/日 2Int J Cancer 2002; 99(5):7422021/3/1251如何评估风险HRT增加风险：咖

31、啡增加风险：2021/3/12如何评估风险HRT增加风险：乳腺癌 8/10000心脏事件 7/10000中风 8/10000肺栓塞 8/10000WHI飞机坠毁风险：2.5/100,0005年内往返美国1次/年风险:25/100002021/3/1252如何评估风险HRT增加风险：飞机坠毁风险：2021/3/12停用HRT后人群长期随访的结果4069岁女性骨质疏松性骨折的发生率明显增加子宫内膜癌的死亡率从2003年之前的07上升至2003年之后的11血管舒缩症状在HRT停药后大约有50的复发率总的肿瘤发病率增加，乳癌下降（亚洲不同）急性心肌梗死发生率的下降2021/3/1253停用HRT后人群长期随访的结果4069岁女性骨质疏松性骨折IMS、NAMS最新的共识指南绝大多数处于绝经早期并有明确指证的女性给予HRT是利大于弊的，可改善绝经症状、提高生活质量，降低心血管疾病风险、骨折风险、结直肠癌风险与糖尿病风险，降低总死亡率。越来越多的证据证实HRT对心血管系统保护作用的“时间窗”观点。非口服途径的HRT方案可能降低血栓栓塞风险。适应证2021/3/1254IMS、NAMS最新的共识指南绝大多数处于绝经早期并有明确指IMS、NAMS最新的共识指南无论任何年龄，HRT仍不推荐用于冠心病的预防，为了治疗绝经早期女性的绝经症状而应用HRT不增加