药物化学第二章中枢神经系统用药课件

1、大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药 第三节抗精神失常药 Antipsychotic Drugs 第三节抗精神失常药 AntipsychoticIntroduction又称强安定药，抗精神分裂症药。用于控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状而又不影响意识清醒。世界卫生组织（WHO）估计，全球人口精神分裂症的终生患病率约为1。 据测算，我国精神分裂症患者已经超过1600万。Introduction又称强安定药，抗精神分裂症药。用于控药物化学第二章中枢神经系统用药课件其病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进，使脑内多巴胺过量所致。精神分裂症患者

2、和正常人的大脑在结构和功能上都存在可测量的差异，如灰质显著减少、脑室增大、神经学异常、认知功能损害和司职自我分析的大脑额叶前部功能低下等。Dopamine (DA)pathogenesis 其病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进Classification of Antipsychotics按作用机制分：经典抗精神病药物DA 受体阻断剂有锥体外系副反应。代表药氯丙嗪非经典抗精神病药物作用部位非DA受体较少锥体外系副反应代表药氯氮平Classification of AntipsychotiClassification of Antipsychotics按化学结构分吩噻嗪类

3、噻吨类（硫杂蒽类）二苯氮卓类丁酰苯类取代苯甲酰胺类三环类Classification of Antipsychoti舍曲林Sertraline注射液中可加入抗氧剂防止变色：对氢醌，连二亚硫酸钠、亚硫酸钠，维生素C等。MAO: 催化单胺类介质代谢氧化ThioxanthenesProposed causes of depression include psychological, psycho-social, hereditary, evolutionary and biological factors.可做成癸酸脂长效前药。N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸

4、盐4 Synthesis of Chlorpromazineclothiapine2位取代基和10位侧链是结构改造的位置。氯丙嗪(Chlorpromazine)Typically, patients are treated with antidepressant medication and, in many cases, also receive psychotherapy or counseling, although the effectiveness of medication for mild or moderate cases is questionable.顺式构像，是抗精神病活

5、性的结构特征。Selective 5-serotonin reuptake inhibitors选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs): Fluoxetine (氟西汀)二者药理活性相当，t1/2=30h；临床用于精神分裂症和躁狂症6 Structural ModificationMAO-AI：用于抑郁症，吗氯贝胺，托洛沙酮临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁的焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。()- N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

6、盐酸盐2-chloro- N，N- Dimethyl-10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride舍曲林Sertraline吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪 Chlor1.1 Discovery & development1950s, 从抗组胺药异丙嗪发展而来，成为第一个用于临床的抗精神病药物引入氯原子，镇静作用增加侧链碳原子数，镇静作用，抗组胺作用1.1 Discovery & development195mechanism and clinic application与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体作用，临床用于精神分裂症和躁狂症亦用于镇吐、强化麻醉及人

7、工冬眠等 有锥体外系副反应和光化毒反应锥体外系副反应表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。mechanism and clinic applicati1.2 Physical & Chemical Properties显碱性，pKa=9.3。可与酸成盐。易氧化：吩噻嗪母核易被氧化，在空气或日光中放置可变为红色(醌式产物）。注射液中可加入抗氧剂防止变色：对氢醌，连二亚硫酸钠、亚硫酸钠，维生素C等。鉴别：遇硝酸形成醌式结构而显红色。1.2 Physical & Chemical Proper在强烈日光下部分病人易产生严重的光化毒副反应，为分解产生的自由基与蛋白质发生过敏反应在强烈日

8、光下部分病人易产生严重的光化毒副反应，为分解产生的自1.3 Metabolism吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂，尿中存在20多种代谢物。代谢过程主要有 硫原子氧化为亚砜 苯核羟基化 N-去甲基和侧链的氧化1.3 Metabolism吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂，侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化侧链去N-甲基苯核羟化硫原子氧化1.4 Synthesis of Chlorpromazine（1）（2）（3）（4）1.4 Synthesis of Chlorpromazin1.5 SAR of Chlorpromazine优势构象：侧链倾斜于有氯取代的苯环方向，与多巴胺的构象能部分重合。顺式

9、构像，是抗精神病活性的结构特征。2位若无取代基则无抗精神病作用2位取代基和10位侧链是结构改造的位置。1.5 SAR of Chlorpromazine优势构象：SAR of Chlorpromazine 2-position and N-containing side chain are the positions for structural modification.SAR of Chlorpromazine 2-positi1.6 Structural ModificationPerphenazine 奋乃静Fluphenazine 氟奋乃静侧链的末端醇羟基与长链脂肪酸（庚酸或癸酸）成

10、脂，可制成长效前药。.1.6 Structural ModificationPer-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH

11、其他同类药物-SCH3NameR2R1氯丙嗪(ChlorpromaziStructural Modification: Isosteres Chlorprothixene 氯普噻吨Dibenzoazepine (Antidepressant)ThioxanthenesStructural Modification: IsostBioisosteres：生物电子等排体电子等排体 IsosteresIsosteres are atoms, molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physioch

12、emical properties ;生物电子等排体 BioisosterismBioisosteres are the groups with the same number of valence electrons, similar physio-chemical properties and biological properties. Bioisosteres are also called Non-Classical Isosteres Textbook P488Bioisosteres：生物电子等排体电子等排体 Isospathogenesis临床应用：适用于内源性抑郁症、反应性抑

13、郁症和更年期抑郁症，小儿遗尿.Proposed causes of depression include psychological, psycho-social, hereditary, evolutionary and biological factors.7万人自杀死亡, 200万人自杀未遂。产生硫醚毒性代谢产物，可引起粒细胞缺乏症三氟拉嗪(Trifluoperazine)抑郁症的发病机制尚未完全明确。氯丙嗪(Chlorpromazine)3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochlorid

14、ePerphenazine 奋乃静Fluphenazine 氟奋乃静Other categories增加侧链碳原子数，镇静作用，抗组胺作用Typically, patients are treated with antidepressant medication and, in many cases, also receive psychotherapy or counseling, although the effectiveness of medication for mild or moderate cases is questionable.睡眠紊乱;食欲紊乱;性功能减退;精力丧失;晨

15、重夜轻;非特异性躯体症状;顺式构像，是抗精神病活性的结构特征。Risperidone 利培酮Selective 5-serotonin reuptake inhibitors选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs): Fluoxetine (氟西汀)NRIs （三环类抗抑郁药）Classification of Antipsychotics其病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进，使脑内多巴胺过量所致。4亿人患抑郁症，预计到2020年将成为危害人类健康的第二大病症。2、Thioxanthenes 噻吨类（硫杂蒽类）抗精神病: ZE；抗组胺作用： E Zpathogenes

16、is2、Thioxanthenes 噻具有与氯丙嗪相似的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。 临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁的焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨(泰尔登)具有与氯丙嗪相似的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催3. Butyrophenones (丁酰苯类)氟哌啶醇 (Haloperidol)1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮4-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-bu

17、tan-1-one 3. Butyrophenones (丁酰苯类)氟哌啶醇Application of Haloperidol第一个用于临床的丁酰苯类抗精神病药物。由镇痛药哌替啶结构发展而来。属典型抗精神病药物，与氯丙嗪作用相似。锥体外系副反应多。可做成癸酸脂长效前药。Pethidine 哌替啶HaloperidolApplication of Haloperidol第一个用4. Dibenzodiazepine二苯并二氮类Clozapine 氯氮平 124568108-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b, e-1,4-二氮杂卓8-chloro-11-(4-methyl-1-

18、piperazinyl)-5H-dibenzob,e-1,4-diazepine 4. Dibenzodiazepine二苯并二氮类Clo二苯并二氮类非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮类X=O 二苯并氧氮类X=S 二苯并硫氮杂类二苯并二氮类非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺Application of Clozapine阻断多巴胺受体的作用弱，有拮抗肾上腺素-受体、N-胆碱受体、组胺受体和5-羟色胺（5-HT)受体作用用于治疗多种类型精神分裂症。锥体外系副反应及迟发性运动障碍等副作用轻。产生

19、硫醚毒性代谢产物，可引起粒细胞缺乏症Application of Clozapine阻断多巴胺受2 Physical & Chemical PropertiesApplication of Haloperidol4% of people with major depression commit suicide, and up to 60% of people who commit suicide had depression or another mood disorder .吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂，尿中存在20多种代谢物。吩噻嗪母核易被氧化，在空气或日光中放置可变为红色(醌式产物）。增

20、加侧链碳原子数，镇静作用，抗组胺作用临床用于精神分裂症和躁狂症电子等排体 Isosteres锥体外系副反应表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。第三节抗精神失常药 Antipsychotic DrugsClassification of Antipsychotics侧链的末端醇羟基与长链脂肪酸（庚酸或癸酸）成脂，可制成长效前药。由镇痛药哌替啶结构发展而来。N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob,e-1,4-diazepineClovoxamine (氯伏沙明) R=

21、Cl氯丙嗪(Chlorpromazine)与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体作用，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b, e-1,4-二氮杂卓4 Synthesis of Chlorpromazine29构效关系集中在2，5，8位 的 取代得到一系列常用 药物 2 Physical & Chemical Properti噻唑Thiazole RingAnalog of Clozapine 噻唑Thiazole RingAnalog of Cloza31clozapine结构改造后的药物名称取代基XRR1R2氯氮平clozapine 洛沙平loxapine 阿莫沙平amoxap

22、ine 氯噻平clothiapine31clozapine结构改造后的药物名称取代基XRR1R2Risperidone 利培酮Atypical antipsychoticsRisperidone 利培酮Atypical antip第四节 抗抑郁药 Antidepressant第四节 抗抑郁药 AntidepressantIntroduction抑郁症( depression)是一种常见的情感和精神障碍性疾病,表现为情绪异常低落，并有强烈自杀倾向。WHO 估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将成为危害人类健康的第二大病症。据2003年国内有关资料报道,我国至少有3600 万抑郁症患者,其

23、中仅有5%的重度患者接受了相关治疗。据卫生部2003年的死亡数据分析,我国每年至少有28.7万人自杀死亡, 200万人自杀未遂。自杀是我国人群中第5位死因,是1534岁人群的第1位死因Introduction抑郁症( depression)是一MAO-AI：用于抑郁症，吗氯贝胺，托洛沙酮according to drug mechanism:N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐抑郁症的发病机制尚未完全明确。1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮增加侧链碳原子数，镇静作用，抗组胺作用顺式构像，是抗精神病活性的结构特征。生物利用度100%，半

24、衰期70h.焦虑;自责自罪;精神病性症状;认知症状,自杀观念和行为;精神运动性迟滞或激越;自知力;其病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进，使脑内多巴胺过量所致。pathogenesis亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等Proposed causes of depression include psychological, psycho-social, hereditary, evolutionary and biological factors.吩噻嗪母核易被氧化，在空气或日光中放置可变为红色(醌式产物）。MAO-B：与DA的代谢有关Isosteres are atoms,

25、 molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physiochemical properties ;锥体外系副反应及迟发性运动障碍等副作用轻。生成葡萄糖醛酸结合物从尿排除。具有与氯丙嗪相似的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁的焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。核心症状: -情绪低落、持续疲乏、内在动力缺乏、兴趣丧失.心理学症状:焦虑;自责自罪;精神病性症状;认知症状,自杀观念和行为;精神运

26、动性迟滞或激越;自知力;躯体症状群睡眠紊乱;食欲紊乱;性功能减退;精力丧失;晨重夜轻;非特异性躯体症状;抑郁症的临床表现MAO-AI：用于抑郁症，吗氯贝胺，托洛沙酮核心症状: Causes of depression抑郁症的发病机制尚未完全明确。目前研究认为,与遗传、心理、神经内分泌等因素诱发的脑内去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT) 的浓度降低有关。20% NE缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。Causes of depression抑郁症的发病机制尚未Extensive reading: Major depression is a mental disorder char

27、acterized by episodes of all-encompassing low mood accompanied by low self-esteem and loss of interest or pleasure in normally enjoyable activities. In the United States, around 3.4% of people with major depression commit suicide, and up to 60% of people who commit suicide had depression or another

28、mood disorder . The most common time of onset is between the ages of 20 and 30 years, with a later peak between 30 and 40 years.Typically, patients are treated with antidepressant medication and, in many cases, also receive psychotherapy or counseling, although the effectiveness of medication for mi

29、ld or moderate cases is questionable. A minority are treated with electro-convulsive therapy.Proposed causes of depression include psychological, psycho-social, hereditary, evolutionary and biological factors. Extensive reading: Major depreClassification of antidepressant according to drug mechanism

30、:Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs) 去甲肾上腺素重摄取抑制剂: Imipramine (丙咪嗪)Selective 5-serotonin reuptake inhibitors选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs): Fluoxetine (氟西汀)Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs): 单胺氧化酶抑制剂:Isoniazid (异烟肼）Other categoriesClassification of antidepressa丙咪嗪 Imipramine145691011Chlorpromazine1.

31、 NRIs （三环类抗抑郁药）丙咪嗪 Imipramine145691011Chlorpr结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride Imipramine结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并41发现过程：41发现过程：鉴别反应：加硝酸显深蓝色，可与氯丙嗪区分作用机制：去甲肾上腺素重摄取抑制剂，是三环类抗抑郁药的代表。临床应用：适用于内源性抑郁症、反应性抑郁症和更年期抑郁症，小儿遗

32、尿.Imipramine鉴别反应：加硝酸显深蓝色，可与氯丙嗪区分Imipramine代谢：在肝脏中生成具活性的去甲丙米嗪（地昔帕明desipramine）；代谢成2-羟丙米嗪或2-羟去甲丙米嗪。生成葡萄糖醛酸结合物从尿排除。Desipramine代谢：在肝脏中生成具活性的去甲丙米嗪（地昔帕明desiprasynthesissynthesisIntroductionaccording to drug mechanism:亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等Classification of Antipsychotics锥体外系副反应表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。据卫生部200

33、3年的死亡数据分析,我国每年至少有28.Selective 5-serotonin reuptake inhibitors选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs): Fluoxetine (氟西汀)Isosteres are atoms, molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physiochemical properties ;Fluvoxamine (氟伏沙明) R=CF3X=NH 二苯并二氮类2-position and N-containing side chain are th

34、e positions for structural modification.可做成癸酸脂长效前药。据2003年国内有关资料报道,我国至少有3600 万抑郁症患者,其中仅有5%的重度患者接受了相关治疗。用于抗抑郁，疗效与三环类相当，较少抗M胆碱受体副作用和心脏毒性。NRIs （三环类抗抑郁药）焦虑;自责自罪;精神病性症状;认知症状,自杀观念和行为;精神运动性迟滞或激越;自知力;Atypical antipsychotics()- N-methyl-3-phenyl-3-4- (trifluoromethyl)phenoxy propan-1-aminepathogenesis吩噻嗪类药物代谢

35、产物极其复杂，尿中存在20多种代谢物。Tricyclic AntidepressantsIntroductionTricyclic Antidepr2. SSRIs盐酸氟西汀 Fluoxetine.()- N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺()- N-methyl-3-phenyl-3-4- (trifluoromethyl)phenoxy propan-1-amine 百忧解！S体活性强临床用外消旋体2. SSRIs盐酸氟西汀 Fluoxetine.(Fluoxetine: Application选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI），可提高突触间隙中5-HT的浓度，从而改善病人情绪。用于抗抑郁，疗效与三环类相当，较少抗M胆碱受体副作用和心脏毒性。生物利用度100%，半衰期70h.Fluoxetine: