遗传和肿瘤发生课件

1、肿瘤细胞的特征：无限生长 (Immortalization)；转化 (Transformation)；转移 (Metastasis)。肿瘤细胞的特征：癌基因（oncogene） 能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。 原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。癌基因（oncogene） 能够使细胞发生癌变的基Peyton Rous（1879-1970）Peyton Rous1.Virus-oncogene 早在上世纪初（1911年）Peyton Rous 便报道了将鸡肉瘤的无

2、细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起 Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(Retrovirus，RNA病毒）。 1.Virus-oncogene 早在上世纪初（1911年）1971年美国的分子遗传学家HM特明发现了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的核苷酸序列，同时他在上述病毒中又发现了（Reverse-Transcriptase）反转录酶，于是提出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。1971年美国的分子遗传学家HM特明发现了致癌的RNA病 70年代后期对RNA致癌病毒的

3、致癌机理进行了研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形成相应的前病毒，并整合到宿主细胞DNA上。导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物转化蛋白.Provirus：一种细胞内病毒DNA，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整合在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂直传播 70年代后期对RNA致癌病毒的致癌机理进行了研究，发 调节和启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶 产生病毒 外膜蛋白产生酪氨酸蛋白激酶Tyrosine Kinase 调节和 LTR gag pol env 病毒癌基因（virus onc

4、ogene，v-onc）就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。 病毒癌基因（virus oncogene，v-onc） Bishop 分离鸟类肉瘤病毒的癌基因后，用分子杂交的方法证明了宿主细胞中存在与病毒癌基因相同的序列，我们称为细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc) Bishop 分离鸟类肉瘤病毒的癌基因后，用分子杂交细胞癌基因的特点：广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，使得正常细胞发生癌变。细胞癌基因的特点： 正常情况下，这些c-onc细胞的增殖、分化和胚胎发育中具有重要的功能，只有在发生突变或者畸变时才

5、和肿瘤的形成有关，我们称之为原癌基因（proto-oncogene） 正常情况下，这些c-onc细胞的增殖、分化和胚胎发育癌基因（oncogene）病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）癌基因（oncogene）遗传和肿瘤发生课件Growth Factors sis-p28Receptor Tyrosine Kinase c-src c-abl c-mos c-rafCytoplasmic kinase c-src c-abl c-ras c-mas H-ras

6、 K-ras N-ras v-crkTranscription Factors myc、fosGrowth Factors二、原癌基因的突变与肿瘤发生点突变(Point Mutation） 原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。 例如：膀胱癌细胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突 变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。 二、原癌基因的突变与肿瘤发生点突变(Point MutatiRas GDPRas GTPRas Ras 染色体易位（Translocation) 由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。染色

7、体易位（Translocation)BCR/ABL融合基因编码的蛋白具有增强酪氨酸激酶的活性，改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，从而扰乱了细胞内正常的信号传导途径，使细胞失去了对周围环境的反应性，并抑制了凋亡的发生. BCR/ABL融合基因编码的蛋白具有增强酪氨酸激酶的活性，改基因扩增(Gene Amplification) 如在40的神经母细胞瘤细胞中，N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。基因扩增(Gene Amplification)Homogeneously staining region (HSR)Homoge

8、neously staining region Double MinuteDouble Minute病毒诱导与启动子插入 （Insertion） 原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子, 如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），也可被激活。病毒诱导与启动子插入 （Insertion）遗传和肿瘤发生课件遗传和肿瘤发生课件gagpolenv病毒宿主Int生长因子病毒LTRLTRgagpolenv病毒宿主Int病毒LTRLTR肿瘤抑制基因（Recessive oncogene） 肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。肿瘤抑制基因（R

9、ecessive oncogene） 肿瘤 遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释 遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及遗传和肿瘤发生课件1982, Knudson 推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性基因发生突变以后才能导致视网膜膜细胞瘤的发生，并且在1976年推测视网膜母细胞瘤是染色体缺失的结果。1983年，研究着发现视网膜母细胞瘤患者13号染色体发生了缺失，意味着抑制肿瘤发生的基因被删除。1986年，科学家成功克隆了RB1基因。1982, Knudson 推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细

10、胞失去某些基因肿瘤细胞细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞 Rb基因比较大，位于人13号染色体q14，定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。 Rb基因比较大，位于人13号染色体q14，定位于核内， Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E2F）有关。E2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在 G0、 G1期，低磷酸化型的 Rb蛋白与 E2F结合成复合物，使 E2F处于非活化状态；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离，结合状态的E2F变成游离状态，细胞立即进人增殖阶段。 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E2F）有关。

11、EE2FRbActiveTarget GeneE2FRbActiveTarget GeneE2FRbInactiveTarget GenePPPPPPPE2FRbInactiveTarget GenePPPPPP p53基因是一种核内磷酸化蛋白。P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突变p53，后来证实野生型p53是一种抑癌基因。 p53基因是一种核内磷酸化蛋白。P53基因是迄今为止DNA damage Cell cycle abnormalityHypoxiaMdm2p53p53Cell cycle arrested DNA repairCell cycle restartApoptosisDeath and elimination of damaged cellsDNA damage Mdm2p53p53Cell cycl三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失（Loss of Heterozygosity)即一个位点上两个多态性的等位基因中的一个或两个出现缺失。杂合性缺失在肿瘤细胞中是一种非经常见的DNA变异。抑癌基因的杂合性缺失会导致肿瘤的发生.三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失（Loss 遗传和肿瘤发生课件一、肿瘤的多步骤发生一、肿瘤的多步骤发生二、癌基因组解剖学计划 （ca