医学遗传学单基因病课件

1、 11单基因遗传病（2） Single Gene Disorders第二节 先天性代谢缺陷前言先天性代谢缺陷的共同规律糖代谢疾病氨基酸代谢疾病前 言先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病 hereditary enzymopathy）。 首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod一、先天性代谢缺陷的共同规律一、先天性代谢缺陷的共同规律 酶缺陷与酶活性底物堆积和产物缺乏

2、 底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 二、糖代谢障碍（一）半乳糖血症（galactosemia） 遗传学 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000 。发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、

3、腹水、智力发育不全等。半乳糖血症 诊 断实验室检查 测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。维生素代谢遗传病左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。致病基因定位于11q14-q21。先天性代谢缺陷的共同规律核酸代谢遗传病病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外

4、，使关节变性。血和尿中半乳糖浓度X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。金属代谢遗传病红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量PKU患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。（二）白化病（albinism）糖代谢遗传病新生儿筛查可早期诊断。血氨基酸分析预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖

5、水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。（二）蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。发病机制 G6PD6-p-glucose GSH G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。临床表现 常见于10岁以下小儿，1-5岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内

6、的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1-2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1-2天内就会死亡。 三、氨基酸代谢障碍（一）苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。 国外发病率约1/4 5001/100 000，我国发病率约为1/16 500。 发病机制

7、PKU患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。 苯丙氨酸与酪氨酸代谢1 苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症 3 白化病苯丙氨酸羟化酶缺乏临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。 PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色11单基因遗传病（2）1 苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症 3 白化病（二）白化病（al

8、binism）PKU患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。全身白化；重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1-2天内就会死亡。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1-2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。确诊后应立即停乳，代之豆浆。全身白化；蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量诊

9、断 临床表现 新生儿筛查 尿三氯化铁试验 血氨基酸分析 酶学分析 DNA分析治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。 右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。 （二）白化病（albinism）遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。发病机制 患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。 酪氨酸酶临床表现 全身白化；视网膜无色素，畏光。白化病患者视网膜无色素（三）尿黑酸尿症(alkaptonuria)遗传学 本病呈常染色体隐性遗传， 疾病基因定位于