血管外给药专业知识讲座课件

1、一、模型的建立和C-t关系式 dXa/dt = -KaXa dX/dt = KaXa kX 求解：由（1）式得：Xa = FX0e-Kat 代入（2）： dX/dt = KaFX0e-Kat kX 两边乘以积分因子eKt得：一、模型的建立和C-t关系式 eKt(dX/dt+kX）= KaFX0e-Kat eKt = KaFX0e(K-Ka)t上式左边符合微分法则-函数积的公式， 即： (uv)= uv + uv 这里： u = X; v = eKt 即: d(XeKt)/dt = eKt（dX/dt + kX） 所以： d(XeKt)/dt = KaFX0e(K-Ka)t 积分得： XeKt

2、= KaFX0e(K-Ka)t/(K-Ka) + C 已知： t = 0时，X = 0 所以： C = -KaFX0/(K-Ka) eKt(dX/dt+kX）= KaFX0e-Kat eKt将积分常数代入并整理得：两边除以V得：该式即为单室血管外给药的C-t曲线方程将积分常数代入并整理得：两边除以V得：该式即为单室血管外给药二、方程的确定 设 则：C = M(e-kt - e-kat) （8-71） 二、方程的确定 设 第一段峰点第二段拐点第三段相应时间0 tmaxtmaxtmax tititi 变化状态凸形上升峰顶凸形下降浓度变化增加；增加量逐减最大值；增量为0下降；下降量逐增下降量由逐增变

3、为逐减的转折点下降；下降量逐减速度变化V吸V除V吸=V除V吸dX/dt直至 dXa/dt=dX/dt第二段：峰点-拐点，消除为主， dXa/dtdX/dt直至 dXa/dt0， 曲线呈双指数下降 第三段：拐点以后，只有消除， dXa/dt=0，dX/dt0， 曲线呈单指数下降药时曲线的特征, 可分为三段：第一段：达峰以前，吸收为主， 三、参数的计算 1半衰期：t1/2 = 0.693/k； t1/2Ka = 0.693/ka； 2分布容积： 因为 A = KaX0F/(Ka-K)Vd 所以 Vd = Ka X0F /(Ka-K) A 3AUC：（1）积分法： （2） 梯形法：同前三、参数的计算

4、 4清除率： Cl = KVd = X0F/AUC 5峰时和峰浓度(tmax,Cmax）： (1) 公式法： 即令其一介导数等于零，(药量变化为零) 则： dc/dt = A(e-kt - e-kat)= 0 kae-katmax - ke-ktmax = 0 ke-ktmax = kae-katmax 取对数： lnk-ktmax = lnka-katmax 整理得： 4清除率： Cl = KVd = X0F/AUC再将e-katmax = k/kae-ktmax 代入药时曲线方程得：再将e-katmax = k/kae-ktmax 代入药时药动学中将一曲线分段分解成若干指数函数Feathe

5、ring / peeling / stripping应用：血药浓度曲线由多指数函数表达残数法 （K/Ka）药动学中将一曲线分段分解成若干指数函数残数法 （K/Ka）K/ Ka估算 （残数法） 一般来说，Ka K, 则有当经过一定时间药物绝大部分被吸收，这时 近似有： （完全吸收后Ct） t0tlgCB线A线K/ Ka估算 （残数法） 一般来说，Ka K, 则取对数有： B线（消除曲线） 从lgC-t上曲线末端点（大于4个点）拟和lgC-t直线，外推：（B线）有 K=？取对数有： B线（消除曲线） 用残数法求Ka： A线（吸收曲线） 若KaK时，则刚好反过来，B线为吸收曲线，A线为消除曲线。用残

6、数法求Ka： A线（吸收曲线） 若KaK（1） 先求算k （当ka k；并t ） C A e-kt 药时曲线的尾段 lnC = lnM kt 斜率就是-k, 截距就是lnM 注意：此处回归时，应采用实验中最尾端的几个数据点。（只有消除） （1） 先求算k （2） 进一步求算ka Ae-kt C =Ae-kat ln (Ae-kt C ) = lnCr = kat +lnA用lnCr对t进行线性回归,截距=lnA 斜率 = -ka注意：此处回归时，应采用实验测定的吸收相端的数据点。其中Ae-kt C为残数浓度（记为Cr），等于用求算的k在吸收相端外推得到的Ae-kt减去该时刻的血药浓度实测值C。

7、 （2） 进一步求算ka 条件： 1. ka k（大多数符合） 2. 吸收相内多次取样（ 3），减少误差 3. 取样时间足够大，减少误差 4. 药时曲线须能拟合某一合适模型残数法* k ka 残数法先求出的是 ka Page 205 残数法步骤 条件：残数法* k ka 残数法先求出的是 ka 吸收半衰期 0.693/K消除半衰期 0.693/Ka吸收半衰期 0.693/K例：8人口服强的松龙10mg，测得药-时数据如下： t(h) 0.25 0.5 1 2 3 5 8 12C(ng/ml) 15.38 30.75 36.38 49.13 58.63 54.75 41.63 25.5求： k,

8、ka,A答：k = 0.1099/h，ka=0.6801, A = 96.7788 例：8人口服强的松龙10mg，测得药-时数据如下：待吸收百分数法（Wagner-Nelson法）求ka 应用： 药时曲线不能拟合合适模型时 1. 此方法与数据符合哪个吸收模型无关 2. 此方法与吸收常数符合哪个吸收速度类型无关 一级/零级待吸收百分数法（Wagner-Nelson法）应用：待吸收百分数法（Wagner-Nelson法）求ka （1）公式推导： 对于已吸收药量有： Xa = X + Xe 则： dXa/dt = dX/dt + dXe/dt = VdC/dt + KVC 积分： （0 t）(0 )

9、待吸收百分数法（Wagner-Nelson法）（1）公式推导 则待吸收分数应等于： 对于吸收室有： Xna = FX0e-kat （ kat） 式中Xna为待吸收药量；FX0为吸收总量 = (Xa) 故待吸收分数又等于： Xna / FX0 = e-kat = 1- (Xa)t/(Xa) 所以： 1- (Xa)t/(Xa) = e-kat 取对数：ln1001- (Xa)t/(Xa) = -Kat + ln100 则待吸收分数应等于： 对于吸收室有： Xna = F（2）W-N法的计算步骤 以lnC对t作图，从后段直线求K; 用梯形法求 和 计算 K 和 K 计算C+ 计算1- (Xa)t/(

10、Xa)值 计算ln1001- (Xa)t/(Xa)值 以ln1001- (Xa)t/(Xa)对t作图得Ka值（2）W-N法的计算步骤Wagner-Nelson法（W-N）又称待吸收百分数法；一室模型法 是求算Ka的经典方法Wagner-Nelson法（W-N）又称待吸收百分数法；注 意 点 若以(Xa)t/(Xa)对释放百分数作图，可得出 体外释放百分数和体内吸收百分数之间关系。 若1- (Xa)t/(Xa)对t作图为一直线，属于零 级吸收；即本法可用于一些零级吸收过程。 本法只适用于单室模型，对于双室模型要用 L-N（Loo-Riegelman）法 注 意 点例 单剂量口服某药物，测得各时间

11、的血药浓度如下表所示，用Wagner-Nelson法求吸收速度常数。T(h) 0 1 2 3 4 C(ug/ml) 0 28.24 46.31 57.33 63.48T(h) 5 7 10 15C(ug/ml) 66.29 65.90 58.60 43.51T(h) 20 50 100C(ug/ml) 31.14 3.91 0.12例 单剂量口服某药物，测得各时间的血药浓度如下表所示，用Wa滞后时间：A:图解法滞后时间：A:图解法B 参数计算法：C = Ae-kt Ae-ka t 尾段直线 lnC = Kt +lnC0残数线 ln (C0e-kt C) = Kat+ lnA 在两直线的交点处：

12、 lnC = ln (C0e-kt C) 则： lnC0 - Kt = lnA Kat 所以：t = (lnA-lnC0) / (Ka-K)B 参数计算法：C = Ae-kt Ae-ka t 例：8人口服强的松龙10mg，测得药-时数据如下： t(h) 0.25 0.5 1 2 3 5 8 12C(ng/ml) 15.38 30.75 36.38 49.13 58.63 54.75 41.63 25.5解（1）滞后时间的计算：用前三点代入得： 15.38=0.625a+0.25b+c 30.75=0.25a+0.5b+c 36.38=a+b+c 解得：a=-66.96; b=111.7; c=

13、-8.38例：8人口服强的松龙10mg，测得药-时数据如下： 据题意，取tlag = 0.079 h(2) k、t1/2以及A的计算： 当t充分大时，有 C = Ae-kt 即 lnC = lnA kt， 用实验数据的后三点回归得： lnA = 4.5724 A = 96.7788 k = 0.1099/h t1/2 = 0.693/0.11 = 6.3h 据题意，取tlag = 0.079 (3) ka的计算： 根据残数法： ln(e-kt -C) = -kat+lnB 用实验数据峰浓度前五点回归得： ka=0.6801 因此C-t方程为: C = 95.92（e-0.1099t e-0.6

14、801t)(4) Vd、AUC、CL、tmax、Cmax的计算： AUC = X0/kVd = 101000/0.1099123.2 = 738.6(ng/ml.h) Cl = KVd = 0.1099123.2 = 13.54 (L/h) Cmax = 95.92（e-0.113.12 e-0.713.12) = 57.59 (ng/ml)(3) ka的计算： 根据残数法： ln(e(一) 速率法：条件：假设相当多部分药物以原形经肾排出经肾排出符合一级速度过程 （尿中药物排泄速度与当时体内药量成正比）尿药排泄数据(一) 速率法：尿药排泄数据(一) 速率法： dXu/dt=kEX 代入得：近似

15、处理有： dXu/dt KEKaFX0/(Ka-K) e-kt 取对数： ln(dXu/dt) = lnKEKaFX0/(Ka-K) - Kt以ln（Xu/t）对t中 作图，从后段直线可求出k。(一) 速率法： dXu/dt=kEX （二）亏量法：根据一级吸收的尿排泄公式，简计为： dXu/dt = A(e-kt - e-kat) 分离变量得： dXu = A(e-kt - e-kat)dt 积分得： Xu = A(e-kt/-k - e-kat/-ka) + C; t = 0, Xu = 0, C = A(1/k 1/ka) = A(ka - k)/kak（二）亏量法：将积分常数值代回得：上

16、式即为累计尿排量与时间t的关系式将积分常数值代回得：上式即为累计尿排量与时间t的关系式当t， Xu = KEFX0/K, 代回上式：当t， Xu = KEFX0/K, 代回上式：总结：（一）口服给药k的求法：尾端直线法（血药） lnC = lnM kt （二）口服给药ka的求法： 血药浓度法1. 残数法 ln (Me-kt C) = lnM kat2. W-N法总结：（一）口服给药k的求法：习题：1. 给一个50Kg体重的患者静脉注射某抗生素6mg/Kg,测得不同时间的血药浓度如下：t(h) 0.25 0.5 1.0 5.16 6.0 12.0 18.0C(ug/ml) 8.22 7.88 7

17、.26 3.0 3.08 1.12 0.40求（1）消除速度常数，表观分布容积，半衰期，清除率；（2）描述上述血药浓度的方程；（3）静脉注射后10小时的血药浓度；习题：（4）若剂量的60以原型从尿中排出，则肾清除率为多少？（5）该药消除90需多少时间？经过3个和4个半衰期后，体内药量为多少？（6）该药的血药浓度低于2ug/ml时无效，它的作用时间有多长？（7）如果将药物剂量增加一倍，则药物作用的持续时间增加多少？（4）若剂量的60以原型从尿中排出，则肾清除率为多少？2 氨苄西林的半衰期为1.2小时，给药后由50的剂量以原型丛尿中排泄，如病人的肾功能降低一半，则氨苄西林在该病人体内半衰期为多少？3 一志愿者静脉注射某药500mg后，在不同的时间间隔从尿中收集的原型药物量如下：时间(h) 0.5 1 1.5 2 3 6 12药物量(mg) 75 55 40 30 40 40 10试求K、t 12、Ke和24小时的累积排出药量。2 氨苄西林的半衰期为1.2小时，给药后由50的剂量以原型4 给体重60k