原料药起始物料选择

1、关于原料药起始物料的选择第1页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四原料药 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵天然产物分离获得，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。是用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。第2页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四研究的一般过程确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试放大研究、工业化生产第3页，共31页，2022年，5月

2、20日，2点45分，星期四起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程第4页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四基础化学药品 1 2 3 4 5 6 x-1 x这两个生产步骤可能外包: 由专业的精细化工厂合成另外的外包这些都应该在内部工厂完成制造 !API第5页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四原料药的起始物料的选择第6页，共31页，2022年，5月20日，2点4

3、5分，星期四原料药的起始物料原料药的起始物料是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料一般来说有特定的化学特性和结构。 第7页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四起始物料的关键特点化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件有商业来源理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控越接近API的起始原料质控应当越严格第8页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四如何定义原料药的起始物料： 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前，技术、质量和注册部门应定义出大家一致认可的起

4、始物料。因此在注册和企业内部文件中，起始物料的定义应相同。起始物料决策树可为如何定义起始物料提供一个有用的思路。当被定义的起始物料非常靠近原料药本身时， 监管部门有理由要求企业提供起始物料的合成工艺和分析控制方法。 第9页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四同样，在供应原料药起始物料的商业合同中，应确定变更控制的有关要求。当起始物料的工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重大变更时，生产商应通知客户并得到客户的同意。当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药的制造商应有一套系统来评估物料的供应商，原料药起始物料的供应商应具备合适的资

5、质。 第10页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四原料药是否经过化学合成或半合成是是否有最终中间体在鉴别,含量和杂质分析方面充分受控的足够论据（参照ICH原料药杂质指南）针对最终中间体前一步中间体问与上述同样问题针对再往前一步中间问上述同样问题直到得到答案“是”为止直到得到答案“是”为止最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料此中间体为原料药的起始物料此物料为原料药的起始物料最终中间体为原料药的起始物料原料药是否是经发酵直接生产出的详细描述生产操作、菌种和培养基组成及标准，找出以主要结构单元被结合进原料药的组份作为起始物料原料药是否是经天然源（动、植物源或草药）提取而来原料

6、药是否是由矿石提炼而来？描述纯化操作和/或基于科学原理（包括风险评估）确定原料药起始物料的过程是否否否是是是否否否是是是原料药是否经过化学合成或半合成是是否有最终中间体在鉴别,含量和杂质分析方面充分受控的足够论据（参照ICH原料药杂质指南）针对最终中间体前一步中间体问与上述同样问题针对再往前一步中间问上述同样问题直到得到答案“是”为止直到得到答案“是”为止最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料此中间体为原料药的起始物料此物料为原料药的起始物料最终中间体为原料药的起始物料原料药是否是经发酵直接生产出的详细描述生产操作、菌种和培养基组成及标准，找出以主要结构单元被结合进原料药的组份作为起始物料

7、原料药是否是经天然源（动、植物源或草药）提取而来原料药是否是由矿石提炼而来？描述纯化操作和/或基于科学原理（包括风险评估）确定原料药起始物料的过程是否否否是是是否否否是是是第11页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四ICH 为了严格管理药品, 对药品的研制、开发、生产、销售、进口等进行审批，形成药品的注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起了人用药物注册技术要求国际协调会议。 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registratio

8、n of Pharmaceuticals for Human Use）第12页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四 ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。 第13页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件；我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。第14页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四有效性

9、（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。综合学科（Multidisciplinary，包括术语、 管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个文件。 第15页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四起始原料的选择依据1. 具有“巨大非药用市场”的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中已被广泛接受。 如果该化合物作为“非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产

10、工艺过程资料一并提交。第16页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料(1) 该起始原料仅用于原料药的生产；(2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料； (3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求；(4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。第17页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四不具有“巨大非药用市场”起始原料的选择原则I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调- 工艺步骤越长，起始原料质控的安全

11、范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。 第18页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。第19页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四III 杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。 判定标准为- 起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%第20页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四IV

12、结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分。而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。 基于以上原因，作为拟定的起始原料，其化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多！第21页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四原料药生产有机试剂的选择第22页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四有机溶剂分类第一类溶剂第二类溶剂第三类溶剂第23页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有

13、害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。 如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。第24页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四第二类溶剂 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下表。第25页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四溶剂名称浓度（ppm）2甲氧基乙醇 50氯仿 601，1，2三氯乙烯 801，2二甲氧基乙烷1

14、001，2，3，4四氢化萘1002乙氧基乙醇160环丁砜160嘧啶 200甲酰胺 220正己烷 290第26页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四氯苯360二氧杂环己烷380乙腈410二氯甲烷600乙烯基乙二醇620N，N二甲基甲酰胺880甲苯890N，N二甲基乙酰胺1090甲基环己烷11801，2二氯乙烯1870 甲醇 3000二甲苯2170 环己烷 3880 N甲基吡咯烷酮4840第27页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四第三类溶剂 是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。第28页，共31页，2022年，5月20日，2点45分，星期四 这类溶剂包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基异丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。第29页，共31页