移植后复发的预防和治疗培训课件

1、概述异基因造血干细胞移植是治疗中高危AML、MDS的主要手段此类患者移植后复发率高达3080%，是导致治疗失败的主要原因概述异基因造血干细胞移植是治疗中高危AML、MDS的主要手段复发的危险因素化疗耐药高危生物学特征移植前处于未缓解状态复发的危险因素化疗耐药定义分子遗传学和/或细胞遗传学和/或流式细胞术检测MRD转阴后再次转阳骨髓CR后原始细胞再次 5%和/或髓外病灶再次出现定义分子遗传学和/或细胞遗传学和/或流式细胞术检测MRD转阴移植后复发的预防和治疗培训课件复发的预防复发的预防预防措施优化预处理方案复发预测及早期发现优化GVHD预防方案移植后辅助治疗预防性DLI预防措施优化预处理方案优化

2、预处理方案优化预处理方案预处理强度和复发风险负相关预处理强度通常与毒性及TRM正相关两者相抵后患者获益有限。理想的预处理方案应该是强化抗肿瘤效应，但不增加毒性预处理强度和复发风险负相关新型清髓方案ivBu+CyivBu+FluTreosulfan+Flu新型清髓方案ivBu+Cy Treosulfan+Flu前瞻性研究，60例患者，中位年龄46岁（560岁），AML44例，ALL3例，MDS13例干细胞：骨髓7例，外周血53例100天NRM 5% ，2年NRM 8%Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(3):341-350. Treosulfan+Flu前

3、瞻性研究，60例患者，中位新型非清髓方案Flu/Bu/ATGFLAMSA+Bu+DLIClofarabine+Bu/MelFlu+Mel+BCNU4Gy TBI+131I-anti-CD45新型非清髓方案Flu/Bu/ATGFLAMSA-Bu+DLI40例患者，30名男性，10名女性中位年龄52岁（3266）复发且挽救治疗无效21例，复发未做治疗4例，原发诱导失败4例，高危CR1患者4例，高危MDS7例。Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118(21):1957.FLAMSA-Bu+DLI40例患者，30名男性，10名女性FLAMSA-Bu+

4、DLIFlu 30 mg/m2 d 12 to d 9cytarabine 2g/m2 d 12 to d 9 amsa 100mg/m2 d 12 to d 9 休息3天后行非清髓性移植FLAMSA-Bu+DLIFlu 30 mg/m2 FLAMSA-Bu+DLIATG 5 mg/kg total doseivBu 3.2 mg/kg/d 4Cy 40 mg/kg （同胞全合） 60 mg/kg （非同胞全合） FLAMSA-Bu+DLIATG 5 mg/kg totalFLAMSA-Bu+DLI预防性DLI时机：+120天对象：无GVHD且已停用免疫抑制剂FLAMSA-Bu+DLI预防性D

5、LIFLAMSA-Bu+DLI中位随访6月，预期2年OS 30% (95%CI， 1752)，PFS 29% (95%CI， 1750)。FLAMSA-Bu+DLI中位随访6月，预期2年OS 30%复发预测及早期发现预测不利核型，尤其单体核型、17p异常、 -5/5p不利基因突变，尤其FLT3突变移植时高肿瘤负荷移植方案进行体内、体外T细胞去除复发预测及早期发现预测复发预测及早期发现早期发现 微小残留病监测是早期发现的重要手段检测项目嵌合体染色体标志性异常基因流式细胞术复发预测及早期发现早期发现移植后复发的预防和治疗培训课件优化GVHD预防方案免疫抑制剂的强度、给药持续时间应根据复发风险及微小

6、残留病调整西罗莫司 同时具备免疫抑制作用及抗肿瘤作用优化GVHD预防方案免疫抑制剂的强度、给药持续时间应根据复发减少复发的辅助用药表观遗传学药物：阿扎胞苷、地西他滨FLT3抑制剂：Quizartinib(AC220)减少复发的辅助用药表观遗传学药物：阿扎胞苷、地西他滨DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷、地西他滨可以上调GVL靶抗原如HA1、WT1的表达，同时阿扎胞苷尚可以增加T调节细胞（Tregs）的数量DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷、地西他滨可以上调GVL靶抗理论上，去甲基化药物能够同时降低GVHD，增强GVL其他药物：组蛋白去乙酰化酶抑制剂、硼替佐米可能具有类似作用Blood. 2012;11

7、9(14):3199-3200J Clin Oncol. 2012;30(26):3202-3208理论上，去甲基化药物能够同时降低GVHD，增强GVLBloo预防性给予DLI环孢素A血药浓度维持在低浓度100200ng/ml若无GVHD或者此前未发生II度以上aGVHD者，60天开始减量，每周减10%，120天停用180天未达到完全供者型T细胞嵌合者，预防性给予DLI，间隔两月一次，输注细胞量可逐渐扩大，直至达到完全供者型T细胞嵌合预防性给予DLI环孢素A血药浓度维持在低浓度100200n复发的治疗复发的治疗治疗措施减停免疫抑制剂挽救化疗供者淋巴细胞输注二次移植靶向治疗治疗措施减停免疫抑制剂

8、停用免疫抑制剂有效性不超过5%，对原始细胞比例低、分子学复发、细胞遗传学复发、流式细胞检测复发的患者有效性略高复发时已合并GVHD者通常无效。停用免疫抑制剂有效性不超过5%，对原始细胞比例低、分子学复发挽救化疗常规再诱导方案去甲基化药物新药挽救化疗常规再诱导方案常规化疗再诱导目标：再次诱导缓解。由于耐药及缓解期短等原因，长期生存不足5%主要适用于CBF患者及NPM1患者，有望获得长期缓解Ann Hematol. 2011;90:127781.常规化疗再诱导目标：再次诱导缓解。由于耐药及缓解期短等原因，常规化疗再诱导常用方案为IA、MA、FA、Cla+A、Clo+A，其中Clo+A效果优于其他方

9、案 研究:Clofarabine 40 mg/m2/d 5+Ara-C 2 g/ m2/d 5，CR率9/15 J Clin Oncol. 2012;30:24929.常规化疗再诱导常用方案为IA、MA、FA、Cla+A、Clo去甲基化药物氮杂胞苷(AZA)、地西他滨 促进白血病细胞分化及HLA-DR表达，增强GVL效应；增加Tregs数量，减轻GVHD 研究：AZA+VPA，8/11有效Blood. 2010;116:190818.Leukemia. 2013;27:19103.去甲基化药物氮杂胞苷(AZA)、地西他滨Blood. 201去甲基化药物 另一项研究，单独应用AZA，中位给药6周

10、期，6/10 CR，1/10 SD，3/10进展，仅1例死于疾病进展，未出现GVHD爆发，中位随访时间422.5天(127-1411) Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17:7548.去甲基化药物 另一项研究，单独应用AZA，免疫调节剂Lenalidomide免疫调节剂，可诱发GVL效应，但通常伴随于GVHD之后，有效性约50%免疫调节剂Lenalidomide靶向药物FLT3抑制剂 FLT3/ITD AML约占AML 的1/3Sorafenib是一种多激酶抑制剂，用于肝癌、肾癌治疗，也可抑制FLT3/ITD研究：28/29 有治疗反应，9/28分子学CR

11、Quizartinib，强效FLT3抑制剂，效果优于SorafenibLeukemia.2012;26:23539.靶向药物FLT3抑制剂Leukemia.2012;26:23细胞治疗细胞治疗DLI二次移植DLIDLI 不同于CML患者，AML、MDS患者DLI效果明显降低，可能与疾病进展速度及对GVL效应的敏感性有关，因此，建议联合其他治疗措施。DLI 不同于CML患者，AML、MDS患者DDLI机制：通过输注增加具备GVL效应的成熟CTL条件：无活动性a、cGVHD停用免疫抑制剂数周后DLI机制：通过输注增加具备GVL效应的成熟CTLDLI对GVL效应中度敏感有效率060%肿瘤负荷低、联合

12、化疗应用、移植方案含体内体外去T措施者有效几率大有效性通常不能转化为长期生存，主要障碍为GVHD，造血抑制，感染，再次复发DSI可能对减轻骨髓移植有帮助DLI对GVL效应中度敏感DLIEBMT资料显示， DLI和未DLI者2年OS为21% vs 0. 9 %, p0.001，有利预后因素为：复发时肿瘤负荷低、DLI前获得CR、分层属良好组、晚期复发DLIEBMT资料显示， DLI和未DLI者2年OS为21%DLI输注细胞量同胞全合5106 1107 CD3+cells/kg单倍型相合1105 1106 CD3+cells/kg更高的剂量并不带来更好的疾病控制，反而带来更多GVHD。如无GVHD，且疾病仍在进展，4周后可倍增细胞数输注。DLI输注细胞量同胞全合5106 1107 CD3+c二次移植二次移植预处理强度RIC方案优