糖尿病口服药物治疗的合理选择课件

1、08 十月 2022糖尿病口服药物治疗的合理选择03 十月 2022糖尿病口服药物治疗的合理选择WHO诊断标准正常： 空腹血糖(FBG)：4.4-6.1mmol/L； 标准75克OGTT2hBG：4.4-7.8mmol/L。糖尿病：FBG7.0mmol/L 随机血糖11.1mmol/L 标准75克OGTT 2h血糖 11.1mmol/L 对于有典型症状者，一次血糖结果异常达到以上标准即可对于无症状者至少2次不同时间血糖结果达到标准IFP(空腹血糖过高): FBG6.1而7.0IGT(糖耐量异常): OGTT中2hBG7.8而11.12WHO诊断标准正常： 空腹血糖(FBG)：4.4-6.1m参

2、数 理想 尚可 差血糖FPG： 4.4-6.1 =7.0 7. 0 10.0HbA1c 8.0%糖尿病控制目标3参数 理想 尚可 治 疗4治 疗4糖尿病治疗的原则2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗合理选用口服降糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等5糖尿病治疗的原则2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)566磺酰脲类格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈、那格列奈双胍类苯乙双胍、二甲双胍糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类: 罗格列酮

3、、吡格列酮肠促胰岛激素利拉鲁肽，艾塞那肽DPP4酶抑制剂西格列汀，啥格列汀，维格列汀等胰岛素糖尿病治疗的药物选择7磺酰脲类格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等糖尿病治疗的药物选择各类口服降糖药的作用部位非磺酰脲类磺酰脲类肠促胰素和DPP4胰腺胰岛素分泌受损a糖苷酶抑制剂肠促胰素和DPP4 肠道高血糖肝糖原肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍噻唑烷二酮类肠促胰素和DPP4二甲双胍噻唑烷二酮类8各类口服降糖药的作用部位非磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损a糖口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者9口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病9 安全、有效 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低H

4、bA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择适应人群口服药的选择原则10 安全、有效 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低Hb磺酰脲类药物11磺酰脲类药物11通用名与商品名格列齐特: 达美康格列吡嗪： 美吡达、迪沙片格列吡嗪控释片： 瑞易宁格列喹酮： 糖适平格列美脲： 亚莫利、万苏平12通用名与商品名格列齐特: 达美康12磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛细胞分泌胰岛素可与细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗13磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛细胞分泌胰岛素13化学成

5、份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲 达峰时间3-43-41-26-122-32-3半衰期6-126-122-42-439维持时间16-2410-208-128-1224清除途径50%尿50%粪便60-70%尿20%粪便90%尿10%粪便90%尿10%粪便5%尿95%粪便60%尿40%粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂磺脲类药物药代动力学14化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美磺脲类降糖药剂量及用法日剂量日服次数格列本脲1.75/15 mg12次格列吡嗪2.5-30mg 12次格列齐特40240 mg 12

6、次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次15磺脲类降糖药剂量及用法日剂量日服次数15磺酰脲类降糖药存在的问题 体重增加 剂量过大会使胰岛素分泌过量低血糖 使用多了以后，可能会造成胰岛细胞疲劳， 长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素16磺酰脲类降糖药存在的问题 体重增加16主要不良反应为低血糖（格列本脲最常见）低血糖发生不像胰岛素引起的那样容易早期察觉持续时间长，导致永久性神经损害老年人慎用个体差异较大，临床中需注意17主要不良反应为低血糖（格列本脲最常见）17磺脲类药物总结适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对

7、多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用18磺脲类药物总结适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者18非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈那格列奈19非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈19通用名与商品名 瑞格列奈：诺和龙、孚来迪 那格列奈：唐力、唐瑞 20通用名与商品名 瑞格列奈：诺和龙、孚来迪20瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度 (mg/l)2520151050300400起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期： 1小时92% 经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出21瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟)01002002520推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用0.5 mg

8、 a.c 新患者或HbA1c90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒29二甲双胍禁忌症肌酐大于124umol/L29二甲双胍药代动力学 摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除30二甲双胍药代动力学 摄取6小时内，从小肠吸收30二甲双胍剂量常用剂量 1.5-2.0g/day 最大剂量 2.5g/day31二甲双胍剂量常用剂量 1.5-2.0g/day 31双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 （与进餐同服可以减少胃肠道的不适）乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注

9、意服用苯乙双胍的患者相对多见32双胍类药物不良反应常见有消化道反应32双胍类药物总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖降低多种心血管危险因素: 脂质异常、 血凝异常、 直接血管作用33双胍类药物总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮34噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮34通用名与商品名 罗格列酮：文迪雅、太罗、维戈洛等(已下市） 吡格列酮：艾汀、万苏敏、卡司平等 35通用名与商品名 罗格列酮：文迪雅、太罗、维戈洛等(已下市） 噻唑烷二酮类的作用机

10、制 高选择性激活PPAR (peroxisome proliferator activated receptor,过 氧化物酶增殖体激活受体) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位36噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR36噻唑烷二酮类用药指征与口服降糖药联合应用无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物单剂治疗37噻唑烷二酮类用药指征与口服降糖药联合应用37TZD的常用剂量 药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone

11、package insert38TZD的常用剂量 药物 TZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64经粪胆途径排泄2339TZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占6439噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-水肿可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少40噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻40-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖41-葡萄糖苷酶抑制剂41通用名与商品名 阿卡波糖：拜唐平、卡博平 伏格列波糖：倍欣、伏利波糖 42通用名与商品名 阿卡波糖：拜唐平、卡博平42-葡萄糖苷酶抑制

12、剂用药指征轻度空腹血糖上升的病人 (空腹血糖不高于9mmol/dL)餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖药物合用糖耐量异常的病人43-葡萄糖苷酶抑制剂用药指征轻度空腹血糖上升的病人43-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸 收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、 腹泻 个别患者出现黄疸44-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要不良反应为消化道反应，结肠促胰素和DPP4抑制剂45肠促胰素和DPP4抑制剂45通用名与商品名肠促胰岛激素利拉鲁肽：诺和力艾塞那肽：百泌达DPP4酶抑制剂西格列汀：捷诺维啥格列汀：安立泽维格列汀：佳维乐阿格列汀：nesina（美国上市）利格列汀

13、；欧唐宁 （美国上市）46通用名与商品名肠促胰岛激素DPP4酶抑制剂46二肽基肽酶-4 (DPP-4)参与GLP-1和GIP的灭活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.Deacon CF et al, Diabetes 1995; 44:1126-1131肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)GIP进餐活性GLP-1 (7-36)GIPDPP-4抑制剂DPP-4

14、 GLP-1 类似物GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟47二肽基肽酶-4 (DPP-4)参与GLP-1和GIP的灭活肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中具有关键作用GIP= 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽; GLP-1= 胰高血糖素样肽 -1。a 仅在药理学水平的GLP-1时才出现该作用。1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. 2. Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587606. GLP-1抑制胃排空a,1,2减少食物摄入从而降

15、低体重a,2以葡萄糖依赖性的方式抑制细胞分泌胰高血糖素1以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1由回肠和结肠的L细胞释放1,2GIP对饱腹感或体重无显著的影响2 不影响胃排空2以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1由十二指肠K细胞释放1,248肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中具有关键作用GIP= 葡萄糖已在中国上市的GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4 的治疗艾塞那肽（每日两次注射）49已在中国上市的GLP-1受体激动剂GLP-1受体人GLP-1利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的

16、一种蛋白质):与人GLP-1序列具有53%同源性利拉鲁肽(GLP-1类似物):与人GLP-1序列具有97%同源性基于Exendin-4的治疗基于天然人GLP-1的治疗天然人GLP-1抗体增加的患者 (%) 利拉鲁肽抗体并不影响其疗效艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗体导致无降糖作用3利拉鲁肽1 艾塞那肽238%8.6%6%1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100；3.艾塞那肽FDA说明书50利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高艾塞那肽(人工* Time of day = 07:0009:0

17、0* Time of day = 17:0019:00Rosenstock et al. Diabetes 2009与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效利拉鲁肽1.8 mg OD艾塞那肽 10 g BID箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)0246810*12141618202224利拉鲁肽浓度 (nmol/L)艾塞那肽浓度 (pmol/L)51* Time of day = 07:0009:00* 活性GLP-1 和GIP释放 肠促胰岛激素肠道Endocrinology. 2004;145:2653

18、2659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. DPP-4抑制剂捷诺维(西格列汀) 24小时增强GLP-1数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4 酶肌肉脂肪糖摄取肝脏糖

19、输出 降血糖 葡萄糖依赖性 胰岛素b 细胞a 细胞胰岛 胰高血糖素 葡萄糖依赖性 24小时52活性GLP-1 和GIP释放 肠促胰岛激素肠道Endocri化学类别-苯乙胺类1氰基吡咯烷类氨基哌啶类 8黄嘌呤通用名西格列汀2,3 维格列汀2,4,5沙格列汀2,6,7阿格列汀9,10 利格列汀11,12 分子结构对DPP-4 的抑制活性 (IC50)9.96 1.03 nM5.28 1.04 nM3.37 0.90 nM6.9 1.5 nM1 nM半衰期12.4 h23 h2.5 h (原形)3.1 h (代谢物)12.421.4 h113131 hDPP-4抑制剂的分子结构和药理学性质53FFF

20、ONNH2NNNCF3NNOH3CONCNNH2NOHHNCHONH2HONHONNCNNONNNNNONH253化学-苯乙胺类1氰基吡咯烷类氨基哌啶类 8黄嘌呤通用名西格适应证捷诺维沙格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀适当患者的初始治疗 与二甲双胍联合初始治疗与噻唑烷二酮类联合初始治疗与二甲双胍联用与磺酰脲联用与噻唑烷二酮类联用与胰岛素联用与磺酰脲+二甲双胍联用与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用与胰岛素+二甲双胍联用DPP-4抑制剂全球适应证汇总Data on MSD file54适应证捷诺维沙格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀适当患者的初始治安全性捷诺维 维格列汀 沙格列汀 肾功能不全患者 轻度肾功能不

21、全无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量 中度肾功能不全剂量调整为50 mg 每日一次不推荐使用不推荐使用 重度肾功能不全剂量调整为25mg 每日一次不推荐使用不推荐使用肝功能不全患者 轻度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量不推荐使用 中度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎不推荐使用 重度肝功能不全尚无相关用药经验不推荐使用不推荐使用55安全性捷诺维 维格列汀 沙格列汀 肾功能不全患者胃肠道副反应多为一过性利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结降糖效果更强体重减轻低血糖发生风险低利拉鲁肽中等降糖效果体重变化不大耐受性好低血糖发生风险低西格列汀患者总体满意度更高患者总体满意度高56胃肠道副反应多为一过性利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结口服降糖药失效主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控