精神分裂症神经退行性变培训课件

1、精神分裂症神经退行性变精神分裂症神经退行性变（优选）精神分裂症神经退行性变（优选）精神分裂症神经退行性变精神分裂症神经退行性变培训课件精神分裂症患者进行性变化MRI图首次发作第二次发作第三次发作第四次发作 结局较差的患者，脑室扩大； 治疗时间越长，脑室扩大的可能性越小精神分裂症患者进行性变化MRI图首次发作第二次发作第三精神分裂症神经退行性变培训课件精神分裂症脑组织萎缩:是神经纤维网的萎缩!树突长度缩短 50%树突棘的数量和体积缩小轴突末端体积缩小胶质细胞数量减少Black et al, 2004Glantz and Lewis, 2000缺失了什么 ?Glantz, L. A. et al.

2、 Arch Gen Psychiatry 2000;57:65-73.纤维照片中的亮视野反映了在背外侧皮质第3层锥体细胞层的Golgi -染色的树突和树突棘390 (A)为正常对照者， (410 B和466 C)是两名精神分裂症患者精神分裂症脑组织萎缩:是神经纤维网的萎缩!树突长度缩短抗精神病药促进神经发生的动物研究第一代抗精神病药几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经发生没有作用:氟哌啶醇实际上发现具有神经毒性诱导凋亡和神经元死亡抗精神病药促进神经发生的动物研究第一代抗精神病药抗精神病药促进神经发生的动物研究嗅神经上皮细胞数据抗精神病药促进神经发生的动物研究嗅神经上皮细胞数据抗精神病药神经可塑性的M

3、RI人体研究第一代抗精神病药: 诱导纹状体和基底节的神经增生 (Konradi et al, 2001)第二代抗精神病药: 奥氮平 防止大脑灰质体积在12年内的缩小，氟哌啶醇没有这样的作用平均全脑体积缩小: 3.7 cc vs. 12.8 cc利培酮 治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂 (Bartzokis et al, 2007). 作者认为利培酮可以刺激胶质细胞增生. 利培酮组和氟奋乃静组 灰质 体积均比安慰剂大. 左侧尾状核核腹膈核灰质体积奥氮平和喹硫平可以增高首发躁狂患者的 NAA (神经元标记) ，用 MR扫描技术抗精神病药神经可塑性的MRI人体研究第一代抗精神病药: 诱导G

4、irgis et al. Schizophrenia Res 2006; 82: 89-94首发精神分裂症患者接受利培酮治疗6周:利培酮短期治疗对脑实质具有神经可塑性作用左上中颞回灰质体积增加双侧胼胝体、右侧前扣带回白质体积减小Girgis et al. Schizophrenia Re治疗组与健康志愿者全脑灰质MRI体积: 非典型与典型抗精神病药的作用(Baseline, Week 12, and Week 52) Lieberman JA et al: Arch Gen Psychiatry 2005 Pairwise analyses: LS mean changes in volume

5、 of the whole-brain gray matter in the 氟哌啶醇group differed significantly from that of olanzapine-treated patients (week 12, p0.001; week 52, p0.008) and healthy volunteers (week 12, p0.001; week 52, p0.003) at each time-point. 治疗组与健康志愿者全脑灰质MRI体积: 非典型与典型抗精神病抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子的影响越来越多的文献证实未接受过药物治疗的精神分裂

6、症患者神经营养因子NGF 和BDNF降低(Buckley et al, Schiz Res 2007)神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑组织缺失抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子的影响越来越多的文献证精神分裂症神经退行性变培训课件在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病药对神经营养因子的不同作用氟哌啶醇导致NGF 和BDNF显著减少，而奥氮平或利培酮则可以逆转这种减少未用药的首发精神病NGF比健康对照减少 60%氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神病药治疗增加NGF，接近正常水平在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病药对神

7、经营养因子的不同作因此，与传统抗精神病药不同，非典型抗精神病药已被证明具有神经保护作用，即非典型抗精神病药可以防止精神病相关的进行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生成和细胞存活因此，精神分裂症患者进行性变化MRI图Quetiapine 543.住院率减少38%Poster presented at: 36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12; Kamuela, Hawaii; Data on file, Janssen Pharmaceutica Products, L.1979;36:1283-1294.Modal Dose1mgOlanza

8、pine 20.Mahmoud RA et al.经济-再住院费用精神分裂症依从性不佳是重要问题几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经发生没有作用:Perphenazine 20.Poster presented at: 36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12; Kamuela, Hawaii; Data on file, Janssen Pharmaceutica Products, L.神经再生 (神经元和胶质细胞)J Clin Psy, 1996同时，抗焦虑药和抗胆碱能的用量减少 30%.精神分裂症依从性差的后果Chu et al, 2005b

9、: 加拿大回顾性研究精神分裂症依从性不佳是重要问题神经可塑性树突棘突触重建轴突生成长时程增强轴突延伸突触发生神经再生 (神经元和胶质细胞)精神分裂症患者大脑修复精神分裂症患者进行性变化MRI图神经可塑性树突棘精神分裂症患精神病复复发的风险高104 first-episode 精神分裂症 patients*Year(s) since previous episodeConfidence IntervalRobinson D, et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:2417精神病复复发的风险高104 first-episode 精神复发是精神分裂症恶化可能性最大的原

10、因并且精神分裂症依从性不佳:是复发的主要原因复发是精神分裂症神经退行性变培训课件治疗中断: 各种原因Lieberman JA et al. N Engl J Med. 2005;353:1209-1223. Percentage of Subjects齐拉西酮利培酮喹硫平奥氮平奋乃静N=257N=330N=329N=333N=183CATIE Schizophrenia Study Modal DoseZiprasidone 112.8mgRisperidone 3.9mgQuetiapine 543.4mg Olanzapine 20.1mg Perphenazine 20.8mg治疗中断:

11、 各种原因Lieberman JA et al.CAF 各种原因导致的脱落 *Did not exceed the 20% noninferiority margin quetiapine versus risperidone or quetiapine versus olanzapine020406080管理问题疗效差不良反应患者决定各种原因*奥氮平喹硫平利培酮脱落率 (%)(Similar to CATIE)Lieberman J, et al. Presented at the World Congress of Biological Psychiatry (WCBP); Vienna,

12、 Austria; June 28July 3, 2005.CAF 各种原因导致的脱落 *Did not exceed抗精神病药的治疗率: 为期一年的自然研究Mahmoud RA et al. Poster presented at: 36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12; Kamuela, Hawaii; Data on file, Janssen Pharmaceutica Products, L.P. 1997. 没有治疗的平均天数抗精神病药的治疗率: Mahmoud RA et al. P随着精神病复发次数增多，达到缓解的时间延长达

13、到缓解的时间Adapted from Lieberman, et al. J Clin Psy, 1996 依从性的评价非常困难随着精神病复发次数增多，达到缓解的时间延长达到缓解的时间A 否认疾病 (病感失认) 认知损害记忆功能执行额叶功能 阴性症状缺少主动缺少动机 药物不良反应 物质滥用 不稳定/部分依从性是人类天性!精神分裂症依从性不佳是重要问题精神分裂症依从性差的后果医学-精神病复发和自 我忽视司法-复发时伤害自己/ 他人 经济-再住院费用 生物学-神经毒性: 每次 精神病复发时， 灰质均进一步丧失 临床和功能更加恶化 否认疾病 (病感失认)精神分裂症依从性不佳是重要问题口服和长效氟奋乃

14、静的无复发生存率03691215182124在社区生活时间Hogarty GE et al. Arch Gen Psychiatry. 1979;36:1283-1294. 口服氟奋乃静(n = 50)氟奋乃静癸酸酯 (n = 55)9 8 7 6 5 4 100 3 生存比率口服和长效氟奋乃静的无复发生存率03691215182124在老年和年轻病人中迟发性运动障碍的发生率1Jeste et al, 1995; 2Kane, 1995 累积治疗年数% 有TD的病人70605040302010 01 2 3 4 5 6Mean Age: 65.5 N=2661Mean Age: 29 N=85

15、0226%52%60%5%19%26%在老年和年轻病人中迟发性运动障碍的发生率1Jeste et 使用非典型与传统抗精神病药时迟发性运动障碍的1年发生率Kane, 1995; Jeste et al, 1995; Yeung et al, 2001成年人5%0.5%老年人25%2.5%人群传统非典型使用非典型与传统抗精神病药时迟发性运动障碍的1年发生率Kan1年开放研究RISINT571年开放研究RISINT57神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子的影响因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑组织缺失抗精神病药促进神经发生的动物研究长

16、效利培酮微球的疗效和安全性1979;36:1283-1294.Mean Age: 65.非典型抗精神病药可以防止精神病相关的进行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生成和细胞存活Girgis et al.氟哌啶醇实际上发现具有神经毒性诱导凋亡和神经元死亡Poster presented at: 36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12; Kamuela, Hawaii; Data on file, Janssen Pharmaceutica Products, L.口服氟奋乃静(n = 50)未用药的首发精神病NGF比健康对照减少 60%N Eng

17、l J Med.Pairwise analyses: LS mean changes in volume of the whole-brain gray matter in the 氟哌啶醇group differed significantly from that of olanzapine-treated patients (week 12, p0.利培酮短期治疗对脑实质具有神经可塑性作用J Clin Psy, 1996经济-再住院费用每年节省费用: 平均每个病人$5,500抗精神病药的治疗率:1mg恒德: 在稳定病人中进行的1年开放试验*P 0.001.Fleischhacker WW

18、et al. Poster presented at: Annual Meeting of the ACNP; December 8-14, 2001; Waikoloa, Hawaii.平均变化值-12-10-8-6-4-20基线周 12周 24周 36周 50终点25 mg50 mg75 mg*PANSS 总分变化值*神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用恒德:恒德的费用效益Chu et al, 2005a: 加拿大1年期前瞻性研究 住院需要从38% 降到12%Chu et al, 2005b: 加拿大回顾性研究 使用恒德以后，仅 4.3%的病人需要住院，而前一年该比率为50.7%。同时，抗焦虑药和抗胆碱能的用量减少 30%.Eriksson et al, 2003: 瑞典多中心研究 住院率减少38% 每年节省费用: 平均每个病人$5,500Patel et al, 2006: 与坚持使用恒德的病人相比，停用者被收入院的可能性高3.08倍(比值比） 恒德