耐甲氧西林金葡菌(MRSA)治疗药物学习课件

1、提要指南发布背景；关注点；对主要药物评价与定位；MRSA去定植；重申万古霉素剂量、TDM；中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；1提要指南发布背景；1EuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8(22)%S pneumoniae/penicillin15%Jones, RN. Personal Communications, February 2008United StatesMRSA 54%VRE (E.faecium) 27 (72)%S.pneumoniae/penicillin15%Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10

2、)%S pneumoniae/penicillin 32%Latin AmericaMRSA38%VRE (E. faecium) 9 (36)%S pneumoniae/penicillin 13% G+全球耐药状况 （2005-2006)2EuropeJones, RN. Personal CoMRSA的发病率和病死率高3MRSA的发病率和病死率高3CA-MRSA 和 HA-MRSAHA-MRSA，hospital-acquired MRSA（医院获得性MRSA)，health-associated MRSA(医疗保健相关性MRSA）,CA-MRSA，community-acquired

3、MRSA（社区获得性MRSA）；美国CDC关于CA-MRSA的定义(2005)：自门诊或入院48小时内的感染病人分离出MRSA，过去无MRSA感染或寄殖史；感染前1年内无住院、托儿所、护理院、收容所接触史；无透析、手术、留置导管或人工医疗装置；依据Sccmec或，MLST检测最可靠；4CA-MRSA 和 HA-MRSAHA-MRSA，hospiCA-MRSA与HA-MRSA比较5CA-MRSA与HA-MRSA比较5CA-MRSA的流行1993年，澳洲分离出CA-MRSA；1997-1999年，CDC报导4例儿童CA-MRSA所致菌血症和坏死性肺炎死亡；许多国家、地区陆续分离CA-MRSA；19

4、96.1-2002.2荟萃分析：医院MRSA分离株中CA-MRSA占30.2%(回顾)和37.3%(前瞻)；社区人群MRSA带菌率1.3%；无危险因素人群带菌率0.2%6CA-MRSA的流行1993年，澳洲分离出CA-MRSA；6CA-MRSA的流行一项美国调查：5000名正常人中CA-MRSA的带菌率0.4%；另一项调查：医院内MRSA感染者中约8-20%由CA-MRSA引起，年发病率25.7/10万；无危险因素的健康儿童中带菌率0.8-3.0%；美国CDC报告：2005年社区和医院中发生的MRSA感染中分别有22.2%和15.7%的菌株为CA-MRSA；近期有报道医院中CA-MRSA感染暴

5、发流行；7CA-MRSA的流行一项美国调查：5000名正常人中CA-M上市或研究中抗阳性菌药物链阳性菌素；利奈唑胺及其他恶唑烷酮类；替加环素；达托霉素；脂糖肽类： Dalbavancin，Telavancin，Oritavancin；新头孢菌素：Ceftobiprole， ceftaroline；新碳青霉烯类：razupenem；二氢叶酸还原酶抑制剂：Iclaprim8上市或研究中抗阳性菌药物链阳性菌素；8指南发布背景MRSA流行病学的变迁：HA-MRSA分离率高企，并向社区传播；CA-MRSA在社区流行并向医院、护理机构传播；抗革兰阳性菌药物层出不穷；IDSA第一个MRSA治疗指南；依据新的

6、、丰富的循证医学证据提出治疗方案；对各类抗革兰阳性菌药物重新定位；9指南发布背景MRSA流行病学的变迁：9提要指南发布背景；关注点； 对主要药物评价与定位； MRSA去定植； 重申万古霉素剂量、TDM；中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；10提要指南发布背景；10对药物的评价与定位按药物字母顺序讨论；只讨论美国已上市药物；一些药物考虑用于CA-MRSA感染；更多着重缺点；一些适应证超出FDA批准；重视循证医学证据；11对药物的评价与定位按药物字母顺序讨论；11克林霉素（Clindamycin)FDA批准治疗葡萄球菌感染；皮肤软组织、骨骼等组织浓度高（不包括CSF）；成功治疗儿童侵袭性CA-M

7、RSA感染（骨髓炎、关节炎、肺炎等）；妊娠用药分类B；抑菌剂，不用于血管内感染（BSI、IE）；诱导耐药，HA-MRSA敏感性？腹泻多见；12克林霉素（Clindamycin)FDA批准治疗葡萄球菌感染达托霉素（Daptomycin）FDA批准治疗血流感染（右心IE）、复杂性皮肤软组织感染；独特杀菌机制（细胞膜去极化，破坏细菌细胞膜离子梯度）；妊娠用药分类B；被肺泡表面活性物质灭活，不用于肺炎；与万古霉素交叉耐药？CPK升高、嗜酸性细胞肺炎；13达托霉素（Daptomycin）FDA批准治疗血流感染（右心利奈唑胺 (Linezolid)噁唑烷酮类，抑制细菌蛋白质合成；FDA批准适应证：MRSA

8、所致HAP、皮肤软组织感染；口服生物利用度100%；利奈唑胺耐药MRSA；妊娠用药分类C；不良反应：骨髓抑制，周围神经、神经损害等；14利奈唑胺 (Linezolid)噁唑烷酮类，抑制细菌蛋白质合奎奴普丁/达福普汀 (Quinupristin/dalfopristin)2种成分，抑制细菌蛋白质合成；FDA批准适应证（成人与16岁儿童）：MRSA所致复杂性皮肤软组织感染；用于万古霉素治疗失败MRSA侵袭性感染的挽救治疗；妊娠用药分类B；关节痛、输液反应等不良反应限制其应用；15奎奴普丁/达福普汀 (Quinupristin/dalfo利福平 (Rifampin)对葡萄球菌呈杀菌作用；胞内浓度高，

9、透过生物膜；耐药发生快，不单独应用；用于治疗MRSA感染的地位、给药方案尚待更多研究；16利福平 (Rifampin)对葡萄球菌呈杀菌作用；16替拉万星(Telavancin)脂糖肽类药物，抑制细胞壁合成，细胞膜去极化；对MRSA、VISA、VRSA呈杀菌作用；FDA批准用于cSSTI；肾功能损害多于万古霉素；妊娠用药C类；17替拉万星(Telavancin)脂糖肽类药物，抑制细胞壁合成四环素类(Teracycline)均属妊娠用药D类；不用于8岁以下儿童；多西环素（doxycyline）FDA批准用于葡萄球菌感染；治疗MRSA经验有限；治疗SSTI有效；治疗其他侵袭性感染资料缺乏；米诺环素（

10、Minocycline）；对部分多西环素耐药CA-MRSA tet(k)基因仍有效；18四环素类(Teracycline)均属妊娠用药D类；18四环素类(Teracycline)替加环素（tigecycline）FDA批准用于cSSTI和腹腔感染；组织浓度、血浓度低；慎用于血流感染；FDA警告：、期临床试验死亡率高于对照药物；19四环素类(Teracycline)替加环素（tigecyclSMZ-TMP (TMP-SMX)CA-MRSA对其敏感率为90%100%；门诊治疗SSTI的重要选择；治疗骨、关节感染有效（主要为MSSA);少数证据支持治疗BSI、IE等侵袭性感染；FDA未批准用于葡萄球

11、菌感染；妊娠用药C/D类；不用于小于2个月婴儿；慎用于老年人，尤其慢性肾功能不全或同时服用肾素-血管紧张素抑制剂患者（高钾血症）；20SMZ-TMP (TMP-SMX)CA-MRSA对其敏感率为万古霉素(vancomycin)治疗MRSA感染的支柱（Vancomycin has been the mainstay of enteral therapy for MRSA infections)；慢效杀菌，耐药，MIC漂移；在肺部、骨骼、CSF浓度低；妊娠用药C类；对MSSA疗效不如内酰胺类药物；21万古霉素(vancomycin)治疗MRSA感染的支柱（Va耐药是普遍现象，万古霉素发生晚、耐药少

12、，已是奇迹抗生素发展时间表临床使用到出现耐药的时间(年)万古霉素从上市到耐药出现经历了44年Clatworthy AE, et al. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548. 22耐药是普遍现象，万古霉素发生晚、耐药少，已是奇迹抗生素发展时不同MRSA感染的药物选择23不同MRSA感染的药物选择23不同MRSA感染的药物选择24不同MRSA感染的药物选择24不同MRSA感染的药物选择25不同MRSA感染的药物选择25提要指

13、南发布背景；关注点；对主要药物评价与定位；MRSA去定植；重申万古霉素剂量、TDM；中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；26提要指南发布背景；26MRSA去定植预防复发指南建议涉及；个人卫生；环境卫生；去定植适应证；去定植方法（鼻腔、皮肤）；口服药物去定植价值；值得借鉴和尝试；27MRSA去定植预防复发指南建议涉及；27提要指南发布背景；关注点；对主要药物评价与定位；MRSA去定植；重申万古霉素剂量、TDM；中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；28提要指南发布背景；28Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325729Clinical Infectio

14、us Diseases 2万古霉素肾毒性发生率随纯度提高大大减少 Rybak M, Lomaest o B,Rotschafer JC,et al. Therapeutic monitory of vancomycin in adult patients: A consensus review of the ASHP, IDSA and the SIDP.Am J Health-Syst Pharm 2009, 66:82-98.林东昉、吴菊芳、张婴元等。利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验。中国感染与化疗杂志2009,9(1):10-17Stevens D.

15、L. Herr D, Lampiris H,et al.Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002, 34:148190Abad F, CalboF, Zapater P,et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patient

16、s.International Journal of Antimicrobial Agents ,2000,15:6571Downs NJ, Robert E. Neihart, MD, Jeanette M. Dolezal,et al.Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use.Sorrell TC, Collignon PJ.A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob Chemother. 1985

17、 Aug,16(2):235-41.Farbert BF,Moellering RC,Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981, Antimicrobial agents and chemotherapy. 1983,23(1):138-141Levine DP. Vancomycin:A History. Clinical Infectious Diseases 2006, 42:S5-1230万古霉素肾毒性发生率随纯度提高大大减少 Rybak M, L治疗药物监测（

18、TDM）监测血清谷浓度监测给药剂量最准确、实用；应在达到稳态后采集标本（第4-5次给药前） ；并非所有患者需要血药浓度监测；监测谷浓度对象：肾功能损害；肥胖；表观分布容积波动；31治疗药物监测（TDM）监测血清谷浓度监测给药剂量最准确、实用 万古霉素杀菌活性优于利奈唑胺135724689101112081624324048566472小时对照组利奈唑胺万古霉素MRSA 细菌数量变化Log10 CFU/gLaPlante KL, et al. Impact of High-Inoculum Staphylococcus aureus on the Activities of Nafcillin,

19、 Vancomycin, Linezolid, and Daptomycin, Alone and in Combination with Gentamicin, in an In Vitro Pharmacodynamic Model. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(12):4665-4672.对于MRSA感染，万古霉素的杀菌作用维持32小时，而利奈唑胺始终只能起到抑制细菌的作用32 万古霉素杀菌活性优于利奈唑胺13572468910111给药方案 万古霉素剂量应根据实际体重计算；建议剂量每次1520 mg/kg（不超过2g)，q812 hr，以达到理想的血药浓度；危重患者为快速达目标浓度，可采用负荷剂量2530 mg/kg（根据实际体重计算，滴注时间2h以避免红人综合征）；复杂感染（BSI、IE、骨髓炎、脑膜炎和HAP）谷浓度保持在1520 mg/L；33给药方案 万古霉素剂量应根