纯化水系统验证方案

1、xxxxxxxx 药有限公司xxxxxxxx 药有限公司文件编号：TSZL-CZ-001-01第 PAGE 2第2页共23页纯化水系统验证方案方案制定人： 方案审核人： 方案批准人：制定日期： 审核日期： 批准日期：xxxxxxx 药有限公司目录一、引言（一）概述(二) 验证小组人员及相关责任（三）验证目的（四）控制标准及来源依据（五）验证所需文件二、纯化水系统运行确认四、纯化水系统性能确认五、风险评估七、最终批准八、验证周期xxxxxxxx 药有限公司文件编号：xxxxxxxx 药有限公司文件编号：TSZL-CZ-001-01第 PAGE 12第12页共23页一、引言（一）概述也用于生产工具

2、的如工衣、器皿、容器的洗涤剂。本公司纯化水的制备方法4m3/h，原水采用公司自取的深井水。（二）验证小组人员及相关责任情况的处理；负责操作人员的培训及安排；认以及对本系统的操作； ：QC 人员，负责所有监测、样品检验的安排及复核； ：QA 主管，负责现场检查及监督，保证整个验证过程按批准的验证方案执行。（三）验证目的纯化水系统的验证目的在于考察该系统设计方案的合理性以及在未来可能发生的意外情况下有能力稳定地提供规定数量和符合质量标准要求的合格纯化水，所制定的消毒周期和消毒方法是切实可行的。（四）控制标准及依据来源1纯化水制备流程示意图：目前国内纯化水制备系统的主要配置方式如下图所示：井水一级反

3、渗透地表水井水一级反渗透地表水一级反渗透饮用水预处理市政水双级反渗透离子交换其他来源的水反渗透储存和分配+ 处理纯化水制备典型的工艺流程如下图所示：自来水自来水原水箱原水泵机滤、碳滤软化器清洗设备NaHSO3一级反渗透膜一级高压泵精密过滤器增压泵加阻滞剂中间水箱二级高压泵二级反渗透膜纯水箱加碱装置浓水回流纯化水泵纯水储罐EDI 装置纯水泵UV 杀菌工艺使用循环纯化水系统工艺流程的确定根据上述纯化水制备流程及中国药典（2015 版）的要求，综合参考其它因素，选定纯化水系统工艺流程。纯化水系统所用材料选型合格标准依据（2010 年修订版）“纯化水、注射用水贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道

4、的设计和安装应避免死角、盲管。”第九十九条规定：“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生”。纯化水水质标准中国药典年版）项目来 源性 状酸碱度氨不挥发物硝 酸 盐 亚硝酸盐重 金 属 易氧化物电导率合格标准饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得无色澄清液体；无臭、无味0.00003%1mg/100ml 0.000006%0.000002%0.00001%符合规定（总有机碳【0.5mg/L】或易氧化物） 4.3s/cm（20）内控标准微生物限度 100 个/ml（需氧菌总数）其余参见纯化水系统验证管理规程（SMP-YZ-008-01）接收标准。（五）验证所需文件

5、文件名称存放地点纯化水质量标准质量部纯化水系统订货合同及设计方案生产部纯化水系统电气预埋图生产部纯化水系统土建、排水、给水图生产部纯化水系统图生产部纯化水系统取样口分布及编号图生产部纯化水系统取样标准操作规程质量部纯化水水质各指标检验操作规程质量部纯化水系统标准操作规程（草案）生产部纯化水系统消毒操作规程（草案）生产部设备日常维护操作规程生产部计量器具管理规程质量部管道清洗钝化操作规程生产二、纯化水系统运行确认纯化水系统通过安装确认后，应对运行情况进行详细验证，只有对以下确认内容逐项进行确认，才能证明该系统的运行符合要求。序号1序号1234确认内容原水流量、压力须达到要求 合要求压缩空气压力、

6、流量应符合要求蒸汽压力、流量应符合要求确认方法观察流量、压力 看电源进线容量目检、查看压力表确认结果56原水泵运用情况、流量应达到要求精砂过滤器运行情况7活性炭过滤器运行情况反渗透装置运行情况891011紫外杀菌灯工作情况送水泵运行情况观察各用水点出水情况查看压力表、计算流量目测、观察流量变化压力压力压力及出水电导率目检查看压力表各个用水点逐个检查121213观察整个系统是否存在跑冒滴漏纯化水系统操作规程（草案） 可行性确认沿整个管路系统走向查看根据该规程检查是否具有可操作性检查人：QA：日期三、纯化水系统消毒周期和效果验证（一）纯化水系统消毒周期参考药品生产验证指南（2010 年版）第三章第

7、五节纯化水系统的验证介绍而定，即每周消毒一次。（二）纯化水系统消毒方法的依据参考药品生产验证指南（2010 年版）第三章第四节纯化水、注射用水系统的验证介绍确定，采用巴氏消毒法，日常消毒采用紫外杀菌法。（三）验证目的确认该系统的消毒周期及消毒方法的可行性。四、纯化水系统性能确认（一）纯化水系统水质监控及取样频率37 天。其中取样点布置及取样频率如下：取 样 点 总送水口 总回水口 各使用点取样频率在三个验证周期内天天取样在三个验证周期内天天取样在三个验证周期内天天取样每个周期取水样 1 次，可轮流取样3 1（二）纯化水水质合格标准应符合中国药典2015 版标准另：微生物数100 个/ml（警戒

8、线：60 个/ml，纠偏线：80 个/ml）电导率（趋势图附后。温度（）电导率（S/cm）温度（）电导率（S/cm）02.4608.1103.6709.1204.3759.7255.1809.7305.4909.7406.510010.2507.1（三这时必须考虑重新取样化验在不合格的取样点再取一次样重新化验不合格的指标重测这个指标必须合格（检测结果见附表 1）（四）纠偏的方法与措施若重复取样仍不合格，须对整个系统进行认真检查，分析原因，直至解决发生偏差的原因后重新验证。（五）性能确认进度（附：纯化水系统验证检测计划表）2017.05.03 为系统进行清洗后的第一次消毒2017.05.0420

9、16.05.10 为第一个验证周期，2017.05.10 消毒。2017.05.112016.05.17 为第二个验证周期，2017.05.17 消毒。2017.05.182016.05.24 为第三个验证周期，2017.05.24 消毒。2017.05.25 验证第一阶段结束后第一天，每个取样点均做微生物限量检测，对消毒前、后微生物指标进行比较。（六）异常情况处理验证执行验证性能确认所规定的各项验证方法以及本系统相关的设备操作规程，清洁消毒标准操作规程、取样的标准操作规程，检验过程执行检验标准规程。出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，按下列程序进行处理：在不合格点重新取样，重检不合格

10、项目或全部项目。原因。（七）缺项及偏差处理按确认与验证工作管理规程（SMPZL-QY-001-01）处理。（八）确认过程确认内容确认内容标准测量值结果产 水 量五、风险评估（一）评估目的利用风险管理方法和工具，对纯化水系统影响药品生产质量的各要素进行分析评估，提出风险控制建议和意见。为验证提供风险分析参考，根据评估结果确定验证范围及程度，最大可能的降低风险因素保证产品质量。（二）风险优先度RPN 的定级标准RPN（风险指数）=严重性可能性可检测性，RPN 的优先度越高。严重性系数类别严重性系数标准无关紧要1对产品有微小影响，可能引起一部分损失或小的返工微小2对产品有较小影响，可能会引起目前批次

11、的损失中等3对产品有中等影响，会引起当前批次损失和后续批次严重4对产品有较高影响，可能会持续一段时间严重影响产品的供应毁灭性5对产品有较严重影响，可能会持续几周、几个月，会影响整个连续生产的所有后续批次，消除需较高成本。类别可能性系数标准类别可能性系数标准罕见1事件发生概率几乎为零不可能2事件发生概率非常低，但可以预见可能3很可能4一年发生一次或多次，人们不感到意外的事故。几乎肯定5事故每年发生的次数很高，事件频频发生，控制措施不到位可检测性类别可能性系数标准几乎确定1目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式可能性大2目前的方法可以检测出失败模式的可能性大中等可能3目前的方法有中等的可能性可以检

12、测出失败模式可能性小4目前的方法有很小的可能性可以检测出失败模式几乎不可能5完全没有有效方法可以检测出失败模式（三）风险评估分析表见结果分析：是否关闭质量风险管理程序是否关闭质量风险管理程序是控制报告通过审核。关闭质量风险管理程序否理程序，需重新进行风险控制。通过对人员进行相关的培训，强化责任心，并且通过不定期抽查，以及每周工作的定期检查来降低重大风险和中等风险的发生，从而保证纯化水系统符合GMP 的要求，很好保证出厂产品无重大外观质量问题发生。测试人：复核人：验证小组组长：日期六、验证结果分析和综合评价验证 小组 签名人员日期部门七、最终批准批准人：批准日期：年月八、验证周期xxxxxxxx

13、 药有限公司文件编号：xxxxxxxx 药有限公司文件编号：TSZL-CZ-001-01第 PAGE 第13页共23页1纯化水性能确认测试记录日期贮水罐总送水口总回水口微生物电导率微生物电导率微生物电导率xxxxxxxx 药有限公司文件编号：xxxxxxxx 药有限公司文件编号：TSZL-CZ-001-01第 PAGE 23第23页共23页日期日期贮水罐总送水口总回水口微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证结果评定检验人：复核人：验证小组组长：日期：使用点 B1使用点B2使用点B3使用点B4日期微生物电导微生物电导微生物电导微生物电导率率率率验证结果评定检验人：复核人验证小组组长：日 期 使

14、用点B5使用点B6使用点B7使用点B8日期微生物 电导微生物 电导 微生物 电导微生物电导率率率率验证结果评定检验人：复核人验证小组组长：日 期 使用点B9使用点B10使用点B11使用点B12日期微生物 电导微生物 电导 微生物 电导微生物电导率率率率验证结果评定检验人：复核人验证小组组长：日 期 使用点B13使用点B14使用点B15使用点C1日期微生物 电导微生物 电导 微生物 电导微生物电导率率率率验证结果评定检验人：复核人验证小组组长：日 期 使用点C2使用点C3使用点C4使用点C5日期微生物 电导微生物 电导 微生物 电导微生物电导率率率率验证结果评定检验人：复核人验证小组组长：日 期

15、 使用点C6使用点C7使用点D1使用点D2日期微生物 电导微生物 电导 微生物 电导微生物电导率率率率验证结果评定检验人：复核人验证小组组长：日 期 使用点D3使用点使用点使用点日期微生物 电导微生物 电导 微生物 电导微生物电导率率率率验证结果评定检验人：复核人验证小组组长：日 期 附表 3风险评估表项目关键部位/功能风险详述可能导致结果控制措施可检测性严重性可能性RPN 值过滤器过滤器损不能起到过滤效果，可定期检查，发现244321坏能会损坏软化器等损坏，检修或更换不能得到合格的水，也定期检查，发现244322软化器软化器泄露可能会损坏膜和泵关设备3反渗透装反渗透装置膜损坏生成水电导率不合格，定期更换滤膜，定25440置或长时间放置染菌菌落数超标期用甲醛消毒加碱系统碱管堵赛纯化水电导率不合格，定期检查，发现244324或泵损坏PH 值超标损坏，立即停修紫外灯灭灯管损害无法灭菌使得菌落数超观察电流等相关数254405菌装置标据，定期更换6储水罐液液位计失无法检测水位可能导致定期检查，发现22416位计灵储水罐水量过多或过少损坏，立即检修或更换RPN 值RPN 值16 16RPN2424风险水平低中高采取措施后风险降低项目关键部位风险详述可能导致结控制措施可检测性严重可能性RPN/功能果性不能起到过定期检过滤器过滤器损滤