化疗药物毒性反应与防治

1、关于化疗药物的毒性反应及防治第1页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四由于尚未发现恶性肿瘤细胞与正常细胞在代谢上有根本性的生化差异，抗肿瘤药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。 第2页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四WHO 分级NCI-CTC分级化疗药物副反应的分度为0级、级、级、级、级。第3页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四抗肿瘤药物的毒性反应可按发生时序大致上分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类。近期毒

2、性反应一般指发生于给药后四周以内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。第4页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四 局部刺激主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。第5页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四 全 身 反 应第6页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四脱发化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用，发生率仅次于恶心、呕吐。脱发最早见于化疗后12周，2个月后达到高峰

3、，化疗停止12个月开始再生。最易引起脱发的药物：紫杉类、蒽环类、CTX、VP-16等第7页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四脱发的分级0度 度 度 度 度 脱发无轻度脱发中度、斑状脱发 完全脱发，可再生 脱发，不能再生 第8页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四脱发的预防措施：避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳头；应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺激性强的洗发用品；告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物，在停止化疗后约一个半月会重新生长，使病人消除顾虑；脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净，减少对病人不良刺激； 第9页，共9

4、4页，2022年，5月20日，13点25分，星期四帮助病人选择合适假发套，纠正形象改变所造成负性情绪。止血带：降低头皮处药物血浆浓度，血压计套带套住发际下，使收缩压保持在6.7kPa以上，持续到用药后15分钟冰帽：头皮血管暂时性收缩，减少到达毛囊细胞的药物量，在化疗前1015分钟用冰帽覆盖整个头皮，持续到用药后5060分钟。第10页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四过敏反应分局部和全身两种。局部表现： 荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，ADM 、EPI等给药时较常见。局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如静脉使用激素或生理

5、盐水后消退仍可继续使用，但应慢速，密切观察。过 敏 性 反 应 第11页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四全身反应：可表现为颜面发红、低血压、紫绀等。患者可自诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑。需立即停止输液并作相应处理。第12页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四常见引起过敏反应的抗肿瘤药物：紫杉类、L门冬酰胺酶、氨甲喋呤、阿糖胞苷、VP-16、博莱霉素、铂类等；对于全身过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、L门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理。第13页，

6、共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四出现严重过敏反应：呼吸困难，胸闷，咳嗽，寒战，呕吐，心动过速，躁动不安，低血压，休克立刻终止输注化疗药物；维持静脉输液，NS或者GS冲管，输液器中的药物丢弃；静脉给予地塞米松针5mg快速推注，必要时可加量10-20 mg；如出现寒战，则给予肌注非那根针25mg或者地塞米松针5mg静脉注射抗过敏；第14页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四如患者出现休克症状，则静推肾上腺素0.01mg/kg，缓慢静注，根据情况可10分钟重复一次；吸氧，同时检测血氧饱和度的变化；床边心电监护，每2min监测生命体征1次直至稳定，然后每5mi

7、n监测1次共30min，后改为15min监测1次至正常；如出现心跳、呼吸骤停，立即行心肺复苏。第15页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四消 化 道 反 应呕吐类别内容特点急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后12小时特别多见于初次化疗者迟发性呕吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预期性呕吐应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定第16页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四消化道反应呕吐分级度恶心度暂时性呕吐度呕吐，需治疗度难控制的呕吐第17页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四不同药物致吐性很大不

8、同，分四组:致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险) 1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2达卡巴嗪 异环磷酰胺 100g/m2氮芥链脲霉素表柔比星90mg/m2异环磷酰胺2g/m2双氯乙基亚胺卡铂奥沙利铂 阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2环磷酰胺1500 mg/m2异环磷酰胺 200mg/m2阿扎胞苷氯法拉滨去甲氧柔红霉素白介素-2 12-15 百万U/m2干扰素10 百万U/m2三氧化二砷苯达莫

9、司汀柔红霉素伊立替康卡莫司汀250 mg/m2伊达比星放线菌素D美法仑 甲氨蝶呤 250mg/m2替莫唑胺 氨磷汀 300 mg/m2第19页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四LOW (轻度致吐风险 静脉用药)MINIMAL (轻微致吐风险 静脉用药)紫杉醇多西他赛 吉西他滨卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞喷司他丁5-Fu阿糖胞苷 (低剂量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤 505 10 百万U/m2白介素-2 12 百万U/m2依托泊苷伊沙匹隆罗米地辛氟尿苷Brentuximab vedotinEribulinPralatrexate西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗帕尼

10、单抗阿仑珠单抗贝伐单抗长春碱长春新碱（脂质体）长春瑞滨甲氨蝶呤50 mg/m2培门冬酶干扰素 5 百万U/m2博来霉素阿糖胞苷 110 95109 8094 6579 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 100 7599 5074 2549 7.4）至化疗结束后3天,最好同时监测血药浓度；对于肿瘤负荷较大、化疗敏感的肿瘤进行大剂量化疗时，应同时合用促进尿酸排泄的药物。一旦发现肾功能异常，建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、 抗氧化剂、碱性药物，保持尿液呈碱性且每日尿量应大于3000ml。第55页，共94页，2022年，5月20日，1

11、3点25分，星期四药物毒性剂量范围毒性类型DDP50200mg/m2 肾小管坏死毒性与剂量有关，为剂量限制毒性CBPAUC9肾小管坏死发生率明显低与DDP，毒性与AUC有关BCNU1200 mg/m2肾小管萎缩，肾小球坏死剂量累积毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎IFO1.2m g/m2出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR肾小管、肾小球坏死直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液、CF解救MMC30 mg/m2溶血性尿毒症剂量累积毒性第56页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四需按肾功能(GFR)减量的

12、抗肿瘤药物 GFR（ml分钟） 药物名称 60 3060 30 剂量（正常用量） 环磷酰胺 100 75 50 美法仑 100 75 50 6-巯基嘌呤 100 75 50 硫唑嘌呤 100 75 50 巯鸟嘌呤 100 75 20 阿糖胞苷 100 100 90 亚硝胺类 100 50 20 氨甲喋呤 100 50 0 长春新碱 100 100 80 长春花碱 100 100 80 VP16 100 100 75 丝裂霉素 100 75 50 放线菌素D 100 100 80 平阳霉素 100 75 50 顺铂 100 50 0 甲基苄肼 100 50 25 氮烯咪胺 100 75 50第5

13、7页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四化疗药物的神经毒性化疗药引起外周和中枢神经毒性。常见的药物有:长春碱类、草酸铂、泰素类、DDP、MTX、5-FU、IFN(HD)等。大多数药物毒性为剂量依赖性，通常停药后可恢复。第58页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四VCR神经毒性较大，目前临床上常用其衍生物VDS、 NVB。 DDP可引起高频性耳聋和耳鸣。草酸铂遇冷可加重毒性并有喉反应异常。大剂量5-FU可引起小脑共济失调。鞘内注射MTX可引起化学性蛛网膜炎和脑病。第59页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四类型药物发生率表现抗代谢类MT

14、X鞘内和大剂量应用时易发生，约60%急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症亚急性期：中枢神经和小脑损害症状慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状Ara-C5-Fu鞘内和大剂量应用时易发生，可达15%37%常规剂量应用时脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构音障碍、定向力障碍等急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等长春碱类VCR50%末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压、麻痹性肠梗阻等铂类L-OHPDDP85%95%50%（大剂量应用时）外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；30%为听力障碍，外周感觉神经病变紫杉类P

15、TX70%（用量250 mg/m2）以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退TXT50%（100 mg/m2连用5周后）第60页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四维生素B12。 营养神经。草酸铂应用注意避寒。第61页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四化疗药物的肺毒性抗肿瘤药物所致的肺毒性主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。主要化疗药有BLM、MMC、ADM、CCNU、CTX、MTX、VDS、多西他赛等。靶向药物：TKI 如吉非替尼、抗体如爱必妥第62页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四BLM为

16、最易引起肺毒性药物，3-12%有X线或生理功能改变，1-2%可发致死性肺损害。BLM总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关。一般累积剂量不宜超过300mg（终生）。第63页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四高龄、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或纵隔放疗过均需慎用。用药中宜每3月作肺功能及X线检查。已产生的肺损害无肯定有效治疗，应立即停用，加用激素可能有效。第64页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四防治措施用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良、慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；严格掌握药物应用量，BLM累积量不宜超过

17、300mg；BCNU、CCNU不宜超过1200mg/m2和1100mg/m2；BLM、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。第65页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四 常用化疗药物毒性反应第66页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四希罗达（卡培他滨）手足综合征：手足综合征（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起肢端红斑，中位出现时间为79天，范围从11到360天）。 1度：手和/或足的麻木、感觉迟

18、钝/感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适； 2度：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适； 3度：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。 第67页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四腹泻 1度腹泻：每天4次以下； 2度腹泻：每天4到6次或夜间排便； 3度腹泻：每天7到9次或排便失禁及吸收障碍； 4度腹泻：每天10次或全程血性腹泻或需要胃肠外营养支持。 第68页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四处理 治疗过程中 下一疗 程剂量调整 （）1度 维持原剂量 维持原剂量

19、2度 -第一次出现中断用药，直至恢复到0-1度 100% -第二次出现中断用药，直至恢复到0-1度 75% -第三次出现中断用药，直至恢复到0-1度 50% -第四次出现永久中止治疗3度 -第一次出现中断用药，直至恢复到0-1度 75% -第二次出现中断用药，直至恢复到0-1度 50% -第三次出现永久中止治疗4度 第一次出现永久中止治疗或如果医师认为继 续治疗对患者最有利，则中断用 药，直至恢复到0-1度后继续治疗。 50% 第69页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四手足综合症：预防性应用VitB610-100mg 3/日，VitB1、VitB12、VitC，早晚热水浸

20、泡30，绵羊油腹泻：易蒙停，蒙脱石。排除感染性腹泻及消化道出血。第70页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四紫杉醇 过敏反应:严重的过敏反应，通常于开始输注的第一个小时中出现严重的症状，最常见的有呼吸困难、低血压和胸闷、胸痛。过敏反应的轻微表现包括潮红、皮疹。 第71页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四处理所有患者在接受紫杉醇治疗之前均须预防性用药，以防止严重的过敏反应发生。每一治疗周期前须预防性用药如下: 地塞米松20mg紫杉醇开始输注前12小时和 6小时，口服 肌注异丙嗪25mg/ 苯海拉明50mg 紫杉醇开始输注前30分钟， 静脉输注 雷尼替丁5

21、0mg/ 西咪替丁0.3 紫杉醇开始输注前30分钟， 第72页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四骨髓抑制 剂量相关性，75可出现白细胞减少，有22%的患者可出现严重的中性粒细胞减少，有14%的患者出现血小板减少，22%可出现贫血 第73页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四肌肉关节疼痛(40%)：手臂或腿部大关节的轻微疼痛 ：西乐葆 第74页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四乐沙定（奥沙利铂）1. 神经系统毒性反应：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变，表现为肢体末端感觉障碍或/和感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛（口周、上呼吸道、上

22、消化道），通常遇冷会激发。第75页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四 急性神经毒性反应发生率85%95%与剂量有关,135mg/m2比85mg/m2更易引发神经毒性症状的出现与输液速度相关,如输液持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛的发生第76页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四 迟发性感觉神经毒性反应剂量累积到780850mg/m2，约10%-15%的患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状。累积剂量相当于使用乐沙定130mg/m2达6个周期或85mg/m2达9个周期，剂量相关性。类似使用顺铂后出现的神经症状,即最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常,随

23、后可发生感觉障碍、感觉协调障碍或出现扣钮扣、书写等精细感觉、运动协调障碍。第77页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四神经毒性发生率比顺铂低,且停药后更易于恢复。3度神经毒性的可逆性研究提示,75%的患者可在治疗终止后35个月内恢复至1度以下。与顺铂类似,乐沙定引起的神经毒性不累及运动神经元;与顺铂不同的是,乐沙定很少引起耳毒性。第78页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四乐沙定神经毒性分级标准分级临床表现一级能在下一化疗周期前完全缓解的感觉迟钝或感觉异常二级化疗期间持续存在的感觉迟钝或感觉异常三级两治疗周期间存在感觉迟钝或感觉异常引发的功能障碍第79页

24、，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四乐沙定神经毒性的处理补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭,减轻乐沙定的刺激效应。 一项在晚期结肠癌患者中预防性使用葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗的研究(其抗肿瘤方案包括5-Fu/CF和乐沙定)显示,加用钙、镁的患者有27%出现神经毒性症状,而对照组(未加用钙、镁)达75%,而且前者接受治疗的时间相对更长。 卡马西平是一种钠通道拮抗剂,对多种神经损伤有治疗作用，可试用。第80页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四顺铂1.胃肠道反应： 纳差、恶心、呕吐，急性呕吐一般发生于给药后12小时，可持续一周左右。 第81页，共94页，2022

25、年，5月20日，13点25分，星期四2.肾毒性 ：一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素。主要为肾小管损伤。急性损害一般见于用药后1015天，血BUN、Cr增高，肌酐清除率降低，多为可逆性，反复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害。目前除水化外尚无有效预防本品所致的肾毒性的手段；第82页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四3、神经毒性：神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。末梢神经毒性与累积剂量增加有关，表现为不同程度的手、脚套样感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等，一般难以恢复。 第83页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期

26、四表阿霉素（表柔比星）骨髓抑制 :正常剂量治疗方案下的白细胞减少通常是暂时的，于用药后第1014天下降至最低值，到第21天时恢复正常。第84页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四比阿霉素小，表阿霉素和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1，蓄积剂量超过1g/m2时才出现充血性心力衰竭。治疗期间应严密监测心功能，如测量射血分数，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。表阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压，收缩间期的延长超过正常范围,以及射血分数减低。对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表阿霉素心脏毒性的潜在危险可能增加。在每个疗程前后都应进行心电图检查，心电图的变化诸如T波低平或倒置、ST段压低或一过性可逆的心律失常均无需作为停药的指征。 心脏毒性第85页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四足叶乙甙（依托泊苷） 1.可逆性的骨髓抑制，包括白细胞及血小板减少，多发生在用药后7-14d，20d左右后恢复正常。2.食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎等消化道反应，脱发亦常见。第86页，共94页，2022年，5月20日，13点25分，星期四开普拓（伊立替康）1.迟发性