治疗药物监测和给药方案

1、治疗药物监测概述 是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导（设计或调整给药方案）与评价。Therapeutic Drug Mornitoring，TDM治疗药物监测概述 是在药代动力学原理为什么要进行TDM？个体差异为什么要进行TDM？个体差异为什么要进行TDM？药物剂型给药途径及生物利用度。为什么要进行TDM？药物剂型给药途径及生物利用度。为什么要进行TDM？疾病状况为什么要进行TDM？疾病状况合并用药引起的药物相互作用为什么要进行TDM？合并用药引起的药物相互作用为什么要进行TDM？有准确、精密的血药浓度测定方法；相同的给药剂量

2、在不同个体中的系统暴露量（systemic exposure，通常用血药浓度-时间曲线下面积AUC或稳态平均浓度Css表示；Css=AUC/，为给药间隔时间）有显著性差异；药物治疗指数窄，AUC或Css与临床治疗效果有显著的相关性。 目前，需要进行TDM的药物主要包括抗癫痫药物、心血管药物、抗肿瘤药物、治疗精神病药物、抗逆转录病毒（HIV）药物及用于器官移植的抗排斥药物等有限的几类，常规监测药物仅数十种。实施TDM必须具备三个条件有准确、精密的血药浓度测定方法；实施TDM必须具备三个条件传统的给药剂量是依据ED50传统的给药剂量是依据ED50 有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均

3、为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(1020g/m1)的仅11例(26.2%)，低于10g/m1的23例(54.8%)，高于20g/ml的8 例(19%)，其中有三例超过30g/ml。 通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47：提高到74。TDM的作用 有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英 研究人员让癫痫病患者听10分钟的莫扎特的奏鸣曲作品第448号，结果发现患者听完音乐后，其剪纸和折叠等涉及空间感的技能有所长进。对老鼠进行的实验显示，听了莫扎特奏鸣曲作品第448号的老鼠走迷宫的速度比没有听音乐的同伴要快。 研究人员让癫痫病患者听10分钟的莫扎特的奏鸣曲作品第强

4、心苷类药物 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。 全世界有2200万人患有心脏衰竭 世界上最小的心脏起搏器 治疗指数：2.55强心苷类药物 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，强心苷类药物洋地黄夹竹桃洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花、羊角拗、黄花夹竹桃、夹竹桃、福寿草、侧金盏花、北五加皮、铃兰、万年青等所含的强心苷。 非强心苷类：磷酸二酯酶抑制药（氨立农、米力农）、利尿药、扩血管药、血管紧张素转化酶抑制剂、受体阻滞剂、受体激动药、钙通道阻滞药、钙增敏剂。强心苷类药物洋地黄夹竹桃洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花、羊角拗环孢素A 治疗药物

5、监测 环孢素A （CsA）是1971年瑞士Sandoz公司从真菌分离提取出来的一种由11个氨基酸组成的亲脂性环形多肽。1976年Borel 首先报道了CsA具有强大的免疫抑制作用，其后Galne将CsA应用于临床移植患者，取得了显著疗效。1983年FDA批准CsA 正式上市，作为器官移植的免疫抑制剂使用，自此器官移植进入了崭新的“环孢素时代”。CsA 主要通过抑制T 辅助细胞的功能表达、T 毒性细胞的活化等途径产生强大的特异性免疫抑制作用，广泛应用于心、肝、肾等器官移植术后的抗排异治疗和预防。由于CsA 自身的一些药动学和药效学缺陷，如药动学个体差异、治疗窗狭窄，长期使用易引起肝肾毒性、高血压

6、、高脂血症等 ，临床应用受到一定的限制。环孢素A 治疗药物监测 环孢素A （CsA）是1971年瑞士环孢素A 治疗药物监测稳态谷浓度（C0 ）监测方案稳态峰浓度（C2）监测方案AUC监测方案C0+C2及C2/C0监测方案基因导向的个体化监测方案 临床实践中基因导向的个体化治疗药物监测方案是目前和未来器官移植临床发展的趋势。环孢素A 治疗药物监测稳态谷浓度（C0 ）监测方案临床实践中 西罗莫司（又名雷帕霉素）是阿耶斯特实验室于1975年从太平洋Ester岛土壤样品中分离的吸水链霉菌。1984年，hino从日本北部土壤中分离出的链霉菌新种橄揽灰链霉菌中获得了代谢产物他克莫司，其体内外的免疫抑制活性

7、为环孢素A的10100倍，且无明显的细胞毒性，临床用于肝、肾移植患者，特别是对应用环孢素无效的患者，取得了良好效果。 西罗莫司是一种极强的小鼠胸细胞增殖抑制剂，至少比环孢素强10倍，对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素强50500倍。 在体外明显抑制各种被激活的淋巴细胞的增殖，作用比环孢素强1001000倍。他克莫司的抑制作用受ca+ 的影响，西罗莫司则不然；他克莫司不能增强环孢素的活性，西罗莫司却与环孢素有协同作用。 西罗莫司（又名雷帕霉素）是阿耶斯特实验室于免疫抑制药物的研究进展器官移植已经拯救了30 多万人的生命，并使2000多万盲人半数以上重见光明。这样令人瞩目的成就，很大程度上取

8、决于免疫抑制药物。免疫抑制剂似可划分为4代： 第1代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性、广泛的免疫抑制；第2代：以环孢素A和他克莫司为代表，主要阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL2）的效应环节，因其以淋巴细胞为主而具有相对特异性；第3代：以单克隆抗体、西罗莫司、霉酚酸胀为代表，其作用于抗原呈递和分子间的相互作用，与第2代制剂有协同作用。第4代：以抗IL-2受体单克隆抗体、FTY20 等为代表，主要针对改变 cytokine环境，如抑制TH1，增强 TH2。 免疫抑制药物的研究进展器官移植已经拯救了30 多万人

9、的生命，世界器官移植现状（ 1998年） 同种肾移植447182例次；215个肝移植中心开展了62502例肝移植，在大器官移植中仅次于肾移植，且术后一年存活率达90，五年存活率70，最长存活者已达28年。胰肾联合移植已近万例，美国每年实施胰肾联合移植千例以上，一年存活率80。全球心脏移植已达48511例，单肺移植5347例，双肺移植3571例，心肺移植2510例。 展望21世纪，器官移植将作为外科领域的发展重点，得到进一步提高，成为独立的学科，并将为人类的健康做出巨大的贡献。世界器官移植现状（ 1998年） 同种肾移植447182例次亚洲器官移植现状（ 1998年）在肾移植方面，自1960年吴

10、阶平教授开展首例肾移植以来，已有28个省市、自治区开展了肾移植，数量已达25386次，一年存活率已90，三年存活率70左右。肝移植到1999年7月止已实施194例次，其中以武汉同济医大同济医院、中山医大附一院、天津市第一中心医院发展较快，到目前为止均已超过40例次。胰肾联合移植开展较慢，总数不足30例。心脏移植全国已有14个单位，共施行45例。肺移植11例。脾移植10例。小肠移植6例。 总体可见，我国的脏器移植除肾移植发展较快，数量和存活率均已达到国际水平外，其余器官移植与发达国家相比仍有很大差距，是我国器官移植领域尚需加快发展、提高的项目和研究课题。亚洲器官移植现状（ 1998年）在肾移植方

11、面，自1960年吴影响肾移植成活率的因素美国器官分享网（UNOS）统计世界57303例肾移植结果，影响肾移植成活率的因素：1. 移植中心(组织机构) 2. 供者死亡原因 3. HLA配型 4. 群体反应抗体（PRA）的百分率 5. 供着的年龄 影响肾移植成活率的因素美国器官分享网（UNOS）统计世界57万古霉素链霉菌产生的糖肽类抗生素，抑制肽聚糖的生物合成。用途：首先用于耐药菌的治疗；也用在难辨梭菌酿成的抗生素耐药性的伪膜性肠炎的治疗；治疗结肠炎和肠道炎症；还经常用于安装心脏导管、静脉导管等装置时的预防感染。 有肾毒性，在其他抗生素对病菌无效时才会被使用，是三线药物。由于滥用，已出现耐万古霉素

12、的细菌，如万古霉素抗药性肠球菌（VRE）。 万古霉素链霉菌产生的糖肽类抗生素，抑制肽聚糖的生物合成。万古霉素不良反应 ：耳毒性、肾损害严重，与剂量大小有关。大剂量应用、肾功能不全和老年人易发生。应进行血药浓度监测。偶见过敏反应。对血管有刺激性，静脉滴注时可发生恶心、寒战、药热，所以药物浓度不宜过高、速度不易过快，另外听力减退、耳聋、肾功能不全者禁用。 万古霉素不良反应 ：耳毒性、肾损害严重，与剂量大小有关。大剂 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药抗抑郁药为类：单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁剂、杂环类抗抑郁剂 常用的三环类抗抑郁药：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等

13、。此类药物不仅可以使心情振奋，还有镇静作用，所以，对失眠症状有治疗作用。 有效率为 6080；奏效较慢，一般在2周左右起效，疗效尚未出现时，不良反应却先出现，不肯坚持服药，甚至发生自杀行为，副作用明显。鉴于以上的缺点。 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如20世纪60年代就开始研制新一代抗抑郁药四环类抗抑郁药：以麦普替林（马普替林、路滴美）为代表，不仅有抗抑郁作用，镇静作用也较强，疗效与三环类抗抑郁药相似，副作用轻，适用老年人及体弱者应用。不抑制胺摄取药：以米安舍林（米塞林脱尔烦）为代表。此药有镇静、抗焦虑及抗抑郁作用，对抑郁情绪、焦虑不安、自杀观念、躯体化症状及失眠有效。此药的优

14、点是副作用轻、安全性大，适用于老人及躯体病人。血清素摄取抑制剂：属5HT能药物，近年来这类药物发展迅速，目前已达30多种，主要应用的有氟西汀（氟苯氧丙胺、忧克、百忧解）、帕罗西汀、氟优草胺、舍曲林及氨肽氟苯胺五种。 20世纪60年代就开始研制新一代抗抑郁药四环类抗抑郁药：以例: 抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。 按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。例: 抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg/kg及10mg/k

15、g，相差达几十倍，但有效血浓度都在10 20g/ml之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。保泰松 服药期间应检查血象，监测肾功能；本品不宜长期服用，超过一周应检查血象；孕妇禁用。儿童对本品敏感，故忌用。老年患者慎用。 抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg/kg及10mg/kg， 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 然而，直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。治疗药

16、物监测，测什么？组织间液 血液 尿液 唾液 汗液 呼出气体 头发等 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物 有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度与最低中毒浓度之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。有效血药浓度范围 有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度与最低中毒 必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。 比如，一般人的茶碱有效浓度范围是10 20g/ml，而有的老年患者的有效浓度仅为4g/ml，当其血浓度达到10.7g/ml

17、（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。 必须指出，有效血药浓度范围是一个统计临床需要进行TDM药物的种类和药物名称 药物类别药物名称强心苷类抗心律失常药抗癫痫药三环类抗抑郁症药抗躁狂药抗哮喘药氨基糖苷类抗生素其他抗生素抗肿瘤药免疫抑制剂抗风湿药洋地黄毒苷，地高辛普鲁卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，酰胺咪阿米替林，去甲阿米替林，丙咪嗪锂盐茶碱庆大霉素，妥布霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，链霉素氯霉素，万古霉素甲氨蝶呤环孢素水杨酸临床需要进行TDM药物的种类和药物名称 药物类别药物名称强心 如上所说，并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的

18、药物也没有必要进行常规监测。因此，TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。 TDM的临床指征 如上所说，并不是所有的情况下都要进a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b. 药效是否不易判断？c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？e. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g. 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。 TDM

19、的临床指征a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？TDM的临床指征TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果的解释TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据测定结果的（二）取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。（二）取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在（三）测定什么1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测（三）测定什么1.原形药物浓度（四）血药浓度的测定方法光谱法色谱法免疫法（四）血药浓度的测定方法光谱法1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差