药理学39 抗菌药物概论课件

1、第三十九章 抗菌药物概论 (Chapter 39 General Consideration of Antimicrobial agent) （四川大学华西医学中心 周黎明） 抗菌药物概论主要内容抗菌药物的发展简史常用术语抗菌药物的作用机制细菌耐药性Key concept (重点）Antimicrobial agents are among the most dramatic examples of the advances of modern medicine 抗微生物药是现代药物发展中最常用和最具有潜力的一类药物 Key concept (重点）The general concepts i

2、nclude mechanisms of action of antimicrobial agents，mechanisms of bacterial resistance, the antibacterial spectrum, chemotherapeutic index, bacteriostatic drugs, bactericidal drugs, minimum inhibitory concentration, minimum bactericidal concentration and post-antibiotic effect本章的基本概念包括抗微生物药作用机制、耐药机制

3、、抗菌谱、化疗指数、抑菌药、杀菌药、最低抑菌浓度、最低杀菌浓度和抗生素后效应。 Key concept (重点）The mechanisms of action of antimicrobial agents include Inhibition of cell wall synthesis, inhibition or modification of protein synthesis 抗微生物药的作用机制：抑制细菌细胞壁的合成、抑制或影响蛋白质的合成Key concept (重点）The mechanisms of bacterial resistance include producti

4、on of enzymes, alteration of the target site for the drug, decreased uptake of the drug, or increased metabolism or inactivation of the drug. 细菌的耐药机制有：产生灭活抗菌药物的酶、抗菌药物作用靶位的改变、减少药物的吸收、增加药物的代谢与灭活。Key concept (重点）The principles which are important for the selection of the appropriate antibiotic, the use

5、 of antibiotics combinations and the indication for chemotherapeutic prophylaxis are discussed in this chapter. 本章主要讨论抗菌药物的适应证、抗菌药的联合应用、抗菌药物的预防应用。 抗菌药物概论化学治疗(chemotherapy)对所有病原体，包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系 Drug Host(patient)InfectiouspathogenHost defensesinfe

6、ctionAntimicrobial effectsPharmacokineticsFig.40-1 the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapyresistanceChemotherapy and toxicity 第一节 抗菌药物的发展简史和常用术语 化疗药物发展简史1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用1929 Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶作为细

7、菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”常用术语抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药物的抗菌范围广谱抗菌药 对多种病原微生物有效的抗菌药窄谱抗菌药 仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药 常用术语抑菌药（bacteriostatic drugs） 抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用杀菌药（bactericidal drugs） 不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC） 在体外培养细菌1824 h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（

8、minimum bactericidal concentration, MBC） 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度常用术语 常用术语抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE） 指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应第二节 抗菌药物的作用机制 干扰病原体的生化代谢 影响其结构和功能 失去正常生长繁殖的能力 抑制或杀灭病原体抗菌药的作用机制(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)（二）改变胞浆膜的通透性(interfe

9、red the permeability of the plasmamembrane)（三）抑制蛋白质的合成(modification of protein synthesis )（四）影响核酸代谢(modification of nucleic acid/DNA synthesis)(五)影响叶酸代谢(interfere the folic acid metabolism) Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria（二）改变胞浆膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane)多肽

10、类抗生素如多黏菌素E (polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个含有脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损抗真菌药物多烯类的制霉菌素，两性霉素B能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡（三）抑制蛋白质的合成(inhabitation of protein synthesis )细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不同 细菌：70S，可解离为50S亚基和30S两个亚基 人体：80S，可解离为60S和40S两个亚基人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同 抗菌药物能选择性

11、影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段（四）影响核酸代谢(modification of nucleic acid/DNA synthesis)利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。(五)影响叶酸代谢(interfere the folic acid metaboli

12、sm )细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸磺胺类和甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖 第三节 细菌耐药性（一）细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterial resistance)又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生了耐药性（二）耐药性的种类：

13、固有耐药（intrinsic resistance ）（天然耐药性）获得性耐药（acquired resistance）细菌固有耐药性的特点：是由细菌染色体基因决定代代相传不会改变（三）耐药的机制1.产生灭活抗菌药物的酶2.抗菌药物作用靶位改变3.改变细菌外膜通透性4.影响主动流出系统耐药的机制获得性耐药由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭细菌的获得性耐药特点不再接触抗生素可消失可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。1.产生灭活抗菌药物的酶-内酰胺酶：（-lactamase）由染色体或质粒介导。对-内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生的-

14、内酰胺酶使-内酰胺环裂开而使该抗生素丧失抗菌作用氨基苷类抗生素钝化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyltransferase, CAT）灭活氯霉素；产生酯酶（esterase）灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶（nucleotidyltransferase）灭活林可霉素 2.抗菌药物作用靶位改变由于与抗生素结合靶蛋白的改变细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶蛋白靶蛋白数量的增加3.改变细菌外膜通透性 细菌接触抗生

15、素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性4.影响主动流出系统某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(active efflux system)流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartite efflux system） Fig40-4 Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria. Multidrug efflux pumps traverse both the inner and outer membranes of

16、 gram negative beacteria. The pumps are compared of a minium of three proteins, and are entergized by the proton force. Incressed expression of these pumps is an important cause of antibiotics resistance（四）耐药基因的转移方式突变（mutation）转导（transduction） 转化（transformation）接合（conjugation） 突变（mutation）发生在以前敏感的细胞发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达 转导（transduction）转导由噬菌体完成噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得