抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug课件

1、 第十四章 抗过敏药和抗溃疡药Antiallergic and Antiulcer Drugs抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug1 第十四章 抗过敏药和抗溃疡药Antiallergic组胺过敏性疾病（如过敏性哮喘、接触性皮炎、瘙痒、荨麻疹等）和消化道溃疡与体内的活性物质组胺（Histamine)有很大关系。组胺由L-组胺酸（Histidine）在L-组胺酸脱羧酶的催化下脱羧而成。L-组胺酸组胺抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug2组胺过敏性疾病（如过敏性哮喘、接触性皮炎、瘙痒、荨麻疹等）和组胺受体分类、分布和生理作用

2、受体分布生理效应H1受体支气管和胃肠道平滑肌及其它广泛组织和器官平滑肌收缩痉挛，毛细管扩张，出现红肿等H2受体胃及十二指肠壁细胞膜激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶H3受体中枢神经系统参与血压、心率和体温的控制抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug3组胺受体分类、分布和生理作用受体分布生理效应支气管和胃肠道平组胺H1受体平滑肌痉挛，红肿等过敏反应H1受体拮抗剂组胺H2受体分泌胃酸、胃蛋白酶H2受体拮抗剂抗组胺药的作用机制抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug4组胺H1受体平滑肌痉

3、挛，红肿等过敏反应H1受体拮抗剂组胺HH1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺受体，具有抗组胺作用。H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。 抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug5H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂第一节 抗过敏药（Antiallergic Drugs）经典的H1受体拮抗剂无嗜睡作用的H1受体拮抗剂抗过敏药和抗溃疡药An

4、tiallergicandAntiulcerDrug6第一节 抗过敏药（Antiallergic Drugs）经典一、经典的H1受体拮抗剂缓解哮喘作用抗过敏抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug7一、经典的H1受体拮抗剂缓解哮喘作用抗过敏抗过敏药和抗溃疡药（一）乙二胺类抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug8（一）乙二胺类抗过敏药和抗溃疡药Antiallergican西替利嗪（ Cetirizine） 作用强而持久，无镇静副作用抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug9西替利嗪（ Ceti

5、rizine） 作用强而持久，无（二）氨基醚类 把乙二胺类药物结构中的Ar（ArCH2）N置换为ArArCHO得到氨基醚类。卡比沙明抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug10（二）氨基醚类 把乙二胺类药物结构中的Ar（ArCH（三）丙胺类用ArArCH-置换乙二胺药物中的Ar（ArCH2）-N-得到丙胺类，脂溶性增强，抗组胺作用强，作用时间长。氯苯那敏吡咯他敏右旋体抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug11（三）丙胺类用ArArCH-置换乙二胺药物中的Ar（Ar马来酸氯苯那敏（Chlorophenamine Maleate

6、）化学名()-(对氯苯基)-N,N-二甲基-(-吡啶基)丙胺马来酸盐,又名扑尔敏。()-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-2-pyridinepropylamine meleate本品为H1受体拮抗剂,常用的抗过敏药。副作用有嗜睡、口渴、多尿。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug12马来酸氯苯那敏（Chlorophenamine Malea氯苯拉敏的理化性质结构中存在于一个手性碳原子，其右旋体（S）的活性大于左旋体（R）。本品有升华现象，升华物有特殊晶形可作鉴定。与枸缘酸醋酐试液在水浴上加热，产生红色（叔胺）。与苦味酸生成黄色沉淀（叔

7、胺）。在的缓冲液中与溴化氰试剂反应，立即与苯胺生成橙黄色缩合物（吡啶环）。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug13氯苯拉敏的理化性质结构中存在于一个手性碳原子，其右旋体（S）马来酸氯苯拉敏的合成路线抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug14马来酸氯苯拉敏的合成路线抗过敏药和抗溃疡药Antialler（四）三环类生物电子等排生物电子等排抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug15（四）三环类生物电子等排生物电子等排抗过敏药和抗溃疡药Ant（五）经典H1受体拮抗剂的构效关系1、经典H1受体拮

8、抗剂的结构通式2、距离要求：芳环和叔胺氮原子之间的距离要求为5-6。3、两个芳环不共平面4、手性5、几何异构抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug16（五）经典H1受体拮抗剂的构效关系1、经典H1受体拮抗剂的结1. 经典H1受体拮抗剂的结构通式Ar1为苯基，Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基等。 Ar2可以有卤素或甲基取代。 X可以是O，C，N。n 一般为2。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug171. 经典H1受体拮抗剂的结构通式抗过敏药和抗溃疡药Anti不共平面要求只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1和Ar2不共平面

9、时，药物才有较大的抗组胺活性，否则活性很低。 抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug18不共平面要求只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1和Ar手性 许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子，手性中心位于邻近芳环部位，在氨基醚类、丙胺类药物中较多见，这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。右旋体右旋体抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug19手性 许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子，手性中心几何异构体 曲普利啶(Triprolidine)反式异构体的活性和作用时间都比顺式异构体更为优越。 E抗过敏药和抗溃疡药

10、AntiallergicandAntiulcerDrug20几何异构体 曲普利啶(Triprolidine)E抗过敏二、无嗜睡作用的H1受体拮抗剂特非那啶作用强，无镇静副作用抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug21二、无嗜睡作用的H1受体拮抗剂特非那啶作用强，无镇静副作用抗阿司咪唑作用强、作用时间长，无抗胆碱和无局麻副作用抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug22阿司咪唑作用强、作用时间长，抗过敏药和抗溃疡药Antiall西替利嗪（ Cetirizine） 作用强而持久，无镇静副作用乙二胺类抗过敏药和抗溃疡药Antial

11、lergicandAntiulcerDrug23西替利嗪（ Cetirizine） 作用强而持久，无氯雷他定赛庚啶氯雷他定三环类作用时间长，无中枢效应抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug24氯雷他定赛庚啶氯雷他定三环类作用时间长，无中枢效应抗过敏药和第二节 抗溃疡药（Antiullcer Drugs）消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulc

12、erDrug25第二节 抗溃疡药（Antiullcer Drugs）消化性溃H+K+组胺谷丙胺胃酸分泌的生理过程和抗溃疡药物的作用靶点抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug26H+K+组胺谷丙胺胃酸分泌的生理过程和抗溃疡药物的作用靶点抗抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个方面：1、H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂和胃泌素受体拮抗剂与相应受体分别竞争性结合而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少。2、质子泵抑制剂直接抑制质子泵H+/K+-ATP酶的作用。3、前列腺素具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃黏膜的作用。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandA

13、ntiulcerDrug27抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个方面：1、H2受体拮抗剂、乙酰胆碱一、H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂与组胺竞争H2受体而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少，临床主要用作抗溃疡药。 抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug28一、H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂与组胺竞争H2受体而拮抗其生（一）西咪替丁的药物设计甲基组胺高选择性的H2受体激动剂 N咪基组胺激动、拮抗作用抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug29（一）西咪替丁的药物设计甲基组胺N咪基组胺抗过敏药和抗N咪基组胺组胺抗过敏药和抗溃疡药Antialler

14、gicandAntiulcerDrug30N咪基组胺组胺抗过敏药和抗溃疡药Antiallergica布立马胺完全拮抗H2受体拮抗剂口服无效抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug31布立马胺抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAn布立马安抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug32布立马安抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAn型（吸电子基有利形成） 型（推电子基有利形成）正离子取代咪唑在Ph=7.4时存在一种正离子和两种互变异构体（tautomer）咪唑的互变异构体和4取代基的影响抗过敏药和抗溃疡药A

15、ntiallergicandAntiulcerDrug33型 型正离子取代咪唑在Ph=7.4时存在一种正离子和两甲硫米特（Metiamide）甲硫米特对H2受体的选择性有所提高。但甲硫米特引起肾脏损伤和粒细胞的缺乏症，可能与硫脲有关。 吸电子基甲基组胺高选择性的H2受体激动剂 抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug34甲硫米特（Metiamide）甲硫米特对H2受体的选择性有所西米替丁（Cimetidine）将氰胍基取代甲硫米特的硫脲基，得到西米替丁，活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，为高活性、高选择性的H2受体拮抗剂。抗过敏药和抗溃疡药Antiallerg

16、icandAntiulcerDrug35西米替丁（Cimetidine）将氰胍基取代甲硫米特的硫脲基（二）H2受体拮抗剂的结构类型1. 咪唑类2. 呋喃类3. 噻唑类抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug36（二）H2受体拮抗剂的结构类型1. 咪唑类抗过敏药和抗溃疡药西咪替丁（Cimetidine）N- 氰基 - N- 甲基 - N- 2-（5- 甲基 -1H 4 - 咪唑基）- 甲基 硫基 - 乙基胍西米替丁化学结构中含有咪唑基，为碱性基团，而胍基上存在吸电子基，呈中性，因此整个分子呈碱性。西米替丁为第一代H2受体拮抗剂。 中性碱性基团抗过敏药和抗溃疡药A

17、ntiallergicandAntiulcerDrug37西咪替丁（Cimetidine）N- 氰基 - N- 甲基西咪替丁的性质水溶性较低，其饱和水溶液的pH为9.0。本品化学稳定性良好。在酸性介质中氰基水解。45100 抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug38西咪替丁的性质水溶性较低，其饱和水溶液的pH为9.0。45西米替丁的合成路线抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug39西米替丁的合成路线抗过敏药和抗溃疡药Antiallergic2. 呋喃类用二甲氨基甲基呋喃环置换甲基咪唑、用硝基次甲基置换氰基亚氨基即得雷尼替丁

18、（Ranitidine）。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug402. 呋喃类用二甲氨基甲基呋喃环置换甲基咪唑、用硝基次甲基置雷尼替丁（Ranitidine）N- 2- 5- （二甲氨基）甲基 -2- 呋喃甲基 硫代乙基 -N- 甲基 -2- 硝基 -1，1- 亚乙基二胺其抑制胃酸分泌作用为西米替丁的倍，副作用也比西米替丁低，为第二代H2受体拮抗剂。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug41雷尼替丁（Ranitidine）N- 2- 5- 雷尼替丁体内代谢N-脱甲基O-氧化N-氧化（主要）抗过敏药和抗溃疡药Antiall

19、ergicandAntiulcerDrug42雷尼替丁体内代谢N-脱甲基O-氧化N-氧化抗过敏药和抗溃疡药雷尼替丁的合成路线抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug43雷尼替丁的合成路线抗过敏药和抗溃疡药Antiallergic3. 噻唑类抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug443. 噻唑类抗过敏药和抗溃疡药Antiallergicand法莫替丁（Famotidine）3- 2- (二氨基亚甲基）氨基 - 4-噻唑基 甲基 硫基-N2-氨磺酰丙脒抑制胃酸分泌作用为西米替丁的倍，作用时间延长1.5倍，且无西米替丁的抗雄性激素作用，在目前临床应用中，法莫替丁是最有效的高度选择性的H2受体拮抗剂。 抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug45法莫替丁（Famotidine）3- 2- (（三）H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环易曲绕的链或芳环系统平面极性的基团H2受体拮抗剂化学结构组成抗过敏药和抗溃疡药An