中国药物研发新思维课件

1、 中国现阶段药物研发的思路1从市场上去找需求，做好充足的市场调研。从文献中检索热点领域，让市场来检验。从“重磅炸弹”药物专利即将期满的品种中去寻找。2制药行业面临的主要挑战Major Challenges Facing the Industry激烈的市场竞争Highly competitive marketplace公众以及政治压力Public and political pressure后续产品线中技术突破产品的匮乏Deficit of breakthrough products in pipelines不断缩短的市场专用权的时间Declining market exclusivity pe

2、riods全球发展策略Global development strategies科学和技术的不断进步Scientific and technological advances不断变化的法规环境Changing regulatory environment研发成本的不断上升Rapidly rising in R&D costs3处方药和非处方药(OTC) 产品的市场规模十亿美元美国日本德国法国英国意大利中国巴西加拿大西班牙15058171711116.86.76.36.22000美国日本德国中国法国英国意大利加拿大西班牙巴西5858743313128272119182012预测*根据2001年美

3、元兑人民币的名义货币汇率算出资料来源：世界银行；波士顿咨询；eme；阿斯利康中国内部分析对于一个有着全球化目标的企业来说，中国市场的成功至关重要4提高新药研发成功率的策略与建议重视知识产权：所选新药应为在其专利或行政保护期满前两年内可提出注册申请者，或研发非专利的通用名药物。疗效确切并判断指标明确、不良反应较少、使用方法便于病人接受。与现用的同类药品相比，其疗效与安全性均明显优于已上市者，并具有一定特点及开发前景，有利于形成研发企业的特色。根据国内临床用药需求决定仿制新药时，选题要尽量符合下列要求：5药物创新的独特优势历史悠久的中医药产业基础疾病资源的多样性和丰富的临床病例是全世界绝无仅有的“

4、物美价廉”的科研人才以及在一些领域雄厚的科研基础相对低廉的临床试验成本7我国新药开发途径选择的思考突破性创新修饰性创新模仿性创新Me-too药物创新是我国医药产业的发展源动力，me-too药物将是最好的选择81.仿制的前提是要遵守保护知识产权原则 大力开发非专利药物绝不鼓励侵权，而是应在遵守保护知识产权原则的前提下合法的进行。生产开发单位在进行开发投资分析时应密切关注所开发药品的知识产权保护状况，以免因忽视这一问题造成不必要的损失。医药企业中必须配备专利代理人或专利律师等专业人士。10加强对知识产权的保护。医药知识产权是指一切与医药行业有关的发明创造和智力劳动成果的财产权，其包括5大类：专利和

5、技术秘密；商标和商业秘密；涉及医药企业的计算机软件；由医药组织人员创作或提供资金、资助等创作条件承担责任的编辑作品的著作权；同其他单位合作中涉及研究开发、市场营销、技术转让、投资等与经营管理有关的需要保密的技术、产品信息和药品说明书等。中国在医药方面对入世的承诺11如果国外一个品种有20年的专利保护期，药品注册主管部门可以在该品种保护期满前25年允许国内企业申报仿制，在这期间可以进行正常的药品申报审理，可以发给企业新药证书，但不发批准文号，一旦该品种专利期满，即可进行生产上市。 19861993年与我国签订新药行政保护的19个国家中，仍有药品没有在中国申请专利，这些品种国内企业大可抢仿。以下几

6、种情形的药品国内制药企业可以仿制和销售，不会存在侵权问题：12在1986年1993年间的美、欧、日药品发明专利，若外国发明单位来中国申请行政保护时，中国已有单位仿制生产或进口并且正式上市该药品，则该药品可以继续仿制生产和上市。仿制那些国外上市或没上市，既没有在中国申请专利也没有获得行政保护的新药。“在时间上争取与国外同步”。根据相关规定，一旦申请SDA成功，有了国内的注册号，外国药品也就不可能再在中国申请什么行政保护了。因为有“五年”新药监测期，若国内新药已上市，也就不能再进口了。14从1993年起，国内外凡是具有新颖性、创造性和实用性的药品发明都可在中国申请专利。如果获得中国专利局批准、从申

7、请之日算起20年内，在中国将禁止他人侵权仿制。然而，考虑到专利必须具有新颖性，如果每年国外的新专利未能在一年内来我国及时申请中国专利以及没有取得中国专利的药品，则失去了新颖性，将不能再获得中国专利的保护。那么，该类药品也可以合法仿制，并在国内生产和上市。加入WTO后，该类药品也是如此处理。15今后5年，约有120个化合物（专利药物）面临专利保护期满(依那普利和氟西汀等) 。2007年将有820亿美元的重磅炸弹药品将在全球第一大药品市场美国失去专利保护。通过低价竞争，非专利药1年内获得原品牌药销售量（包装单位数）的45%，2年后获得50%，3年后获得60%的市场份额。专利期已过的药品在处方药品中

8、的销售额比例由1994年的10%增加到了2000年的2025%，大大高于世界整个制药工业的平均增长速度。 非专利药面临一个巨大的发展机会17非专利药面临较大发展机遇非专利药 德国的非专利药市场非常发达拥有50%的处方量占比，其销售额占到凭处方销售药品总销售额的27%非专利药平均占到该品种销售额的67.5%2002年初“非专利药替代”制度的执行，药剂师有权利在没有医生许可的情况下用非专利药替代品牌专利药。在这种新规则下，品牌专利药将被替换，除非开处方者明确禁止这样做。预期非专利药将得到很大发展182005年发达国家非专利药市场中各国所占比重192005年专利到期20世界上生产非专利药的主要厂家美

9、国watson pharmaceutionls(WPI)华生制药生产尼古丁透皮制剂Ivax益旺齐公司已在舒喘宁高剂量吸入剂、缓释戊脉安和氯氮平等通用名药的专业性品牌方面有较强竞争力。 Barr Laboratories(BRL)第一家生产礼来公司的百忧解的非专利名药厂商。Andrx安壮奇公司生产洛伐他汀和二甲双胍的缓释制剂，该公司还推出阿斯利康的洛赛克（Prilose）非专利名药。Mylan La boratories(MYL)美兰制药2004年5月获得了奈必洛尔（B受体阻断剂)在美国上市的批准，它于2001年从强生获得了北美地区的经销权。Ivax公司的研发费用增加了42%，达到1.083亿美

10、元，占其销售额的7.6。因收购而获得了一项新的吸入剂技术。21以色列 Teva Phamaceutical Industries泰华制药工业公司是以色列最大的制药公司，中枢神经系统和自体免疫等疾病是其重点研究的领域。创新药物有Copaxone治疗多发性硬化症；并生产通用名药奥格门汀、骨化醇等。2004年2月，泰华收购了美国Sicor公司。Sicor公司以仿制药注射剂见长，这一兼并举动使泰华在巩固了口服仿制药的优势地位后，又增加了一个强有力的竞争砝码。2003年其研发经费增加了26%达2.434美元。加拿大Apotex Corp.爱宝喜公司向FDA申请葛兰素史克公司的帕克西尔（Paxil抗抑郁药

11、）。2003年，Apotex的研发费用占据了销售额的20.3%。斯洛文尼亚Lek公司的主要产品是葛兰素史克公司重要药品奥格门汀（Augmentin）的仿制药Amoksiklav。该公司被诺华公司以重金收购。22以抗癌药为例：举例专利期满抗癌药市场额为150亿美元；通用名药的价格为原创药价格的30%60%；世界各国政府正处于要求减少保健费用的压力，允许以等额的保健费用更有效的治疗更多的癌症患者；消费者团体普遍要求用质优、效好、价低的通用名药。24百时美施贵宝公司原创品牌药泰素（紫杉醇），2000年全球销售额为16亿美元，其中9.88亿美元来自美国市场。而Ivax公司的Onxol通用名药上市后，在

12、2001年原创品牌泰素在美国的销售额下降了45%，仅为5.45亿美元，2002年其销售额不到2亿美元。25美国总统布什出台了限制专利药厂商设法延长专利期的计划，以加快通用名药进入市场的速度。布什的行动引发了联邦贸易委员会一系列有关阻挠通用名药进入市场的调查。布什的这一改革计划将使美国国内的医保费用每年节省亿美元，极大地缓解不堪重负的健康保障体系的压力。但对大型制药企业来说，不能不说是一场噩梦。付费给通用名药品制造公司，私下协议其适当推迟进入市场时间，不过这可能被起诉和调查是否违反有关法律。 272001年，法国安万特公司（Aventis ）被告上了法庭，因其收购的赫斯特制药公司涉嫌与仿制药公司

13、安壮奇联手扰乱市场竞争秩序，损害消费者利益，特别是贫穷阶层的利益。 在这笔交易中，安壮奇将其仿制赫斯特制药公司的心脏病药物Cardizem CD的上市时间从1998年起推迟一年，从而获得赫斯特制药公司的巨额补偿。在这一年期间，赫斯特制药公司仍可垄断该药的价格，一年后安壮奇仍然可以从销售仿制药中获利。案例：28阿斯利康的发言人雷切尔说：“专利药商每开发一个新药要花58亿美元，而这个新药可能成功，也可能失败，相比之下仿制药商只须证明他的仿制药被血液吸收情况与专利药一样就可以出售”。 来自仿制药的竞争，例如礼莱的百忧解2001年8月专利到期仅2个月仿制药就夺取了其8成的市场份额，默克的依那普利专利满

14、期后仅3个月就减少了30多的销售额。 专利药商的“苦衷” 29在专利到期前几年，a.改良原创药；b.改变药物释放系统；c.在专利到期的当年即转化为OTC；d.开发复方制剂。例如先灵葆雅的氯雷他定2002年专利到期；其活性代谢物DCL的专利在2004年；DCL的使用方法专利要到2014年。例如阿斯利康的洛赛克（奥美拉唑）2001年专利到期，该公司就推出左旋（s）奥美拉唑。（手性药物的合成和拆分也是创新）减少损失的策略 30氟西汀专利到期，礼来公司损失巨大2002年上半年，氟西汀系列产品销售下降71%31 礼来公司销售额减少5.03亿美元，下降9%；净利润减少3.47亿美元，下降21%2002年上

15、半年(亿美元)2001年上半年(亿美元)销售额53.3658.39销售费用10.5510.44R&D10.4810.79市场与管理16.9316.69净利润12.8816.35每股收益(元)$ 1.20$ 1.52 32欧洲：出口量约占生产总量的80%德国，英国，法国，意大利，瑞士北美：主要进口地区，自身的产品仅占总用量的20%美国，加拿大亚洲：日本：基本自给自足，估计未来将逐步成为原料药纯进口国中国和印度：出口量占总产量的3040% 世界原料药主要生产区域：33成为通用名药物生产商为了获得美国FDA的批准，通用名药物生产商必须证明他们的通用名药物与原品牌药是生物等效的，通用名药物生产商向FD

16、A递交简略新药申请（ANDA），申请中包含了通用名药物的生物等效性研究资料以及原料药来源等信息。在美国现行法规允许范围内有四大类通用名药物，概括如下：（1）没有专利保护的品牌药；如果这类药物的简略新药申请获得批准，公司可以立即上市该药。（2）品牌药的专利已经过期；如果这类药物的简略新药申请获得批准，公司可以立即上市该药。（3）品牌药的专利尚未到期；如果通用名药物生产商符合所有规定，它的ANDA将得到一份试验性批准。换句话说，公司可以等到品牌药专利一到期就立即上市他们的通用名品种。（4）与品牌药生物等效，但不侵犯品牌药专利的通用名药物，或者是专利虽未到期但已经无效的品牌药物；前一类情况的通用名药

17、物生产商可在收到ANDA后获得180天的独占期，并立即将通用名产品上市。而后一类情况的公司将待180天独占期之后将产品上市。34非专利名药中国的非专利名药市场约为100亿美元规模，年增长在15%左右。目前中国的非专利名药物市场占药品市场的95%预测2010年中国药品市场将达到400亿美元，其中非专利名药物市场将占90%。非专利名药352.减少低水平重复对资金的沉淀GMP认证的强制推行和大限逼近,引发了一轮新药证书的购买高潮。 最新数据表明：中国目前具有药品生产许可证的企业共有7735家，（不包括敷料、饮片、氧气、空心胶囊和诊断试剂生产企业）其中，新开办的药企约有700多家；已通过GMP认证的企

18、业有5071家。 而截至2004年6月30日，已通过GMP认证的企业3237家，占应认证企业的64；未通过认证的企业，申请全厂认证备案的有1587家；目前正在整改陆续获得通过；放弃的企业有247家。36由于仿制新药有几家甚至几十家药厂生产，市场竞争相当激烈，市场开拓和市场维持费用并不低，开拓全国市场的费用大约在100500万元左右（按2年计），平均以300万元计，则全国累计消耗50.71亿元人民币，因此，在低水平重复上2年内花费的资金将超过15.24+50.71=65.95亿元人民币 如果1个四类新药价格平均按100万计,获GMP认证的5071家药厂中有30%的厂家1年购买1个四类新药,则1年

19、的资金消耗为15.24亿元人民币。3766亿元人民币的巨额资金，我们能开发多少具有独立知识产权的新药？按高新技术产业的资金投入和产出比1：501：100计，66亿元人民币的中长期年回报是33006600亿元人民币！ 383.注重通用名药的品牌建设德国通益公司是欧洲第一家也是最大一家专门生产非专利药品的企业，其品牌的美誉度是其取胜的关键。对于通益公司来说，要应付的不仅是与专利药厂之间的竞争，更难的是要应付与自己同样的非专利药厂的竞争，正是凭借质量过硬价格低廉庞大的产品群所形成的品牌美誉度让通益公司在竞争中取胜。这是我国许多企业的弱点，也是相当一批临床医生热衷于用洋药的一个主要原因。394.善于借

20、助专业药研公司的力量在我国，专利药抢仿最活跃的公司，往往并非那些大型的制药厂，而是从那些处于产业链上游、1999年后才大批诞生的小型民营研发公司。万全科技药业是加拿大归国学者创立的公司。自1998年建立以来，有40余种药品在SDA备案。一家报纸评价说“这是院校研究所半个世纪的工作量”。万全疯狂抢注2005年到期的美国药品。北京天衡药物研究院是1997年3月才成立的民营小公司，已取得了12个仿制药的生产批文。404300万美元6个分支1950年136亿美金24个分支1998年NIHNIH80%经费大学研究中心（完成NIH的项目）奖励NIH本身的研发项目只占10%的经费41产品链研究开发生产销售/

21、售后市场商业手段 合作伙伴联合上市，获取销售渠道合作报批合作开发研发合作模式425.注重1.5次开发日本的做法值得仿效。他们对专利进行仔细研究，将国外的新药加以改造修饰，成为自己的新药。例如，日本武田公司就曾将美国的奥美拉唑改造为兰索拉唑，两药主链相同而支链不同；日本三共药业将默沙东的辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐他汀，使之成为水溶性药物，效果更好。这种方式既可缩短研发周期，投资较少，成功率又较高，也适合我国目前的研发状况。436.用手性技术分离和提纯药物特定对映异构体据统计手性药物的销售额每年以6.6%的速度增长，而消旋体药物每年以29.5%的速度递减。44手性药物世界范

22、围内，前100位畅销药品中50%以上为单一对映体产品单一对映体上市的手性药物年增长率持续在13%2000年所销售的药物中40%为单一对映体，而1999年这一比率为l/3，预计到2005年将升至60%出处： Technology Catalysts International积极开发手性药物将是今后的必然趋势。它将成为新药研究与开发的另一热点。我国应结合国情，力求在开发手性药物方面跟上世界步伐。45手性药物市场 2000年，单一对映体药品的销售额达到1330亿美元2008年，这一市场将增长至2000亿美元2000年，40%的药品属于单一对映体46现代药物输送技术（DDT）给新药研发带来的机遇 D

23、DT药品全球市场销售额2005年700亿美元2002 年461亿美元7. 从改进剂型，如控释、透皮吸收制剂等着手47新型制剂新分子实体药物释放系统片剂、胶囊栓剂、药条植入剂、渗透泵透皮贴片新型制剂大有可为至上世纪90代末，美国新释药系统的销售额共达4000亿美元，普通制剂中的10%15%已由新释药系统所取代 原料药制剂患者48实例拜耳公司是喹诺酮类抗菌药物环丙沙星的研发鼻祖1999年，印度的南新公司将环丙沙星研制成一日1次的缓释片剂南新公司卖给了拜耳公司，并保留了其在印度和其他某些市场销售的权利，从而获得丰厚的利润49醋酸地塞米松口腔粘贴片技术转让费1100万元上海医工院太太药业2003年，该

24、品种销售额已达6000多万元实例50新型剂型研发优势开发新剂型创新产品的研发周期短，一般开发期只须半年至两年投入相对较少，开发剂型所费不多，主要资金投入用于购买新的生产设备风险小，因药品疗效早已得到确证，在药品成分不变的情况下改变剂型，不会产生新的不良反应市场回报快51美国药物释放技术的市场份额52最成功DDT药产品举例DDT药产品名厂家DDT产品卖点成功之处硝苯地平辉瑞口服渗透泵剂每日3次到每日1次扩大市场容量增加产品份额1999年达到10亿美元地尔硫卓ELAN缓释胶丸每日3次到每日2次到每日1次产品生命期延长2次亮丙瑞林武田注射微球每30、60或90天打1针使用方便两性霉素三共脂质体毒性降

25、低明显地改变药物特性扩大用途53FDA已经深度介入产品开发进程之中来源：FDA: Innovation or Stagnation? March 20048.早期介入研发54国家食品药品监督管理局（SFDA）也已制定创新药物研发介入计划国食药监注200482号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为了认真贯彻落实我局“以监督为中心，监、帮、促相结合”的工作方针，在确保药品质量可控、安全有效的前提下，鼓励以企业为主体的技术创新，为此，我局制定了创新药物研发早期介入实施计划，现印发你们，请认真贯彻执行。国家食品药品监督管理局二四年三月二十四日55创新药物研发早期介入实施计划实施

26、目的实施创新药物研发早期介入计划，是通过早期介入到创新药物的研发过程中，帮助药品研发机构解决药品注册时将面临的问题，指导和规范创新药物的研究开发；建立起药品研发机构与药品审评专家及药品注册管理人员之间畅通的渠道，逐步建立科学的药品审评机制；通过沟通，掌握科研动态，提高药品注册工作的水平。 56创新药物研发早期介入实施计划适用范围 创新药物是指“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂”及“未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品”，同时还必须具有原创性，具有自主的知识产权。药物研发机构在创新药物的研发过程中，有以下情况时可向

27、国家食品药品监督管理局提交申请，由国家食品药品监督管理局组织技术研讨：（一）在药学研究方面、药理毒理学方面及临床研究方面遇到了自身不能解决的具体问题；（二）采用了一些技术领先的方法学研究，或者一些国内未见的药效学评价方法；（三）对注册法规的理解问题。57小结：未来新药研究与创新将向五大模式转变 创制新颖的分子结构类型-突破性新药研究开发；创制e新药-模仿性新药研究开发；已知药物的进一步研究开发-延伸性新药研究开发（注重1.5次开发，用手性技术分离和提纯药物特定对映异构体,开发前体药物）；现有药物的药剂学研究开发-发展制剂新产品；应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究。58药品安全 关

28、系重大历史教训惨重各国都在加强新药审批和药品安全评价体系新药研发必须强调质量可控，安全有效经济值得注意的两个问题：59实例一：新药西立伐他汀撤市2001年8月8日拜耳公司宣布将西立伐他汀(商品名：拜斯亭)从市场上撤销 北京时间2001年8月8日下午3:30时，拜耳（中国）医药保健有限公司收到德国拜耳总公司向全球隶属医药公司发出的紧急指示：“除日本外，全球市场立即暂停拜斯亭销售，包括所有剂量，立即生效。” 拜斯亭是德国拜耳制药公司生产的主要用于治疗原发性高血脂、混合性高血脂的药物，由于涉及到与同为降血脂药吉非贝齐联合使用而导致了严重不良反应，拜耳公司因此作出了上述决定。拜斯亭于1997年4月在英

29、国首次上市，目前已在全世界80多个国家上市，有600多万人使用过该产品。 60 2004年9月30日，美国制药厂家默克宣布，自10月1日起，从全球市场上撤回其生产的重磅炸弹药物环氧化酶抑制剂万络（罗非昔布）。默克作出这一决定是基于一项研究发现，万络会使心脏病发作和中风的危险性增加一倍。自该药于1999年在一片赞扬声中进入市场以来，服用该药的总人数已经达到8400万。医疗专家建议病人立即停止服用万络，并向医生咨询其他替代药物。 该药存在危险性的消息来自于默克所进行的一项为期年的研究，这项研究本来是要表明万络可以防止息肉的复发，而息肉会在结肠和直肠内转变成为肿瘤。默克在发现参与研究的对象其心脏病发

30、作的危险性增加一倍之后（与服用假药丸的其他人相比），停止了这项研究。这些研究对象在开始服用万络之后18个月，出现了心脏疾病和其他心血管并发症。 默克是世界上最三大制药厂家。当天在股票市场开盘前，默克宣布了它的撤回决定。到下午纽约股票交易所收盘前，默克股票下挫了11.93美元（26.5），跌落到33.14美元，成交量巨大。 这一“灾难”对默克来说，来得真不是时候。万络是默克最重要的药物之一，该药在2003年的销售额达到25亿美元。但是，今年第二季度，它的销售额下降了18%，为6.53亿美元，部分原因是因为人们越来越担心该药的安全性。 万络的撤离决定有利于它的竞争对手全球最大的制药厂家辉瑞。两家公

31、司多年来一直在为市场份额而战，辉瑞生产的西乐葆（塞来昔布）控制了整个市场，去年光是在美国，该药的销售额大约为50亿美元。分析家认为，西乐葆的销售额会大幅度增加。 61实例二：国家药监局发出紧急通知 停售剧毒假药梅花K 2001年8月初，在湖南省株洲市一医院，就诊的近60多位患者中的许多人病症相同。经医生诊察，这些患者的肾功能都有不同程度损伤，严重者还有继发性肝脏、心脏、大脑、血液系统等多脏器功能损害。医生发现，这些患者都服用过“梅花K”黄柏胶囊。 国家药监局已向全国发出紧急通知：暂停销售广西半宙制药集团第三制药厂生产的黄柏胶囊；广西壮族自治区药监局也勒令广西半宙制药集团第三制药厂停产，灵山县公安局已对此立案侦查62仿创结合需避免知识产权争议药品注册管理办法第十一条 申请人应当对所申请注册的药物或者使用的处方工艺等,提供在中国的专利及其权属状态说明,并提交对他人的专利不构成侵权的保证书,承诺对可能的侵权后果负责.第十二条 药品注册申请批准后发生专利权纠纷的,当事人应当自行协商解决,或者依照有关法律法规的