B-阻滞剂在冠心病和慢性收缩性心力衰竭中的应用课件

1、 西安交通大学第一医院心内科袁 祖 贻 -受体阻滞剂在冠心病中的应用提 纲 -受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用 -受体阻滞剂在心梗后二级预防中的应用 -受体阻滞剂在稳定、不稳定性心绞痛中 的应用 -阻滞剂在急性心肌梗死中的应用 - Gteborg Metoprolol Trial - CCS-2 / COMMIT - 在溶栓、PTCA、Stent背景下的意义 How ? 急性心梗时-阻滞剂的具体应用 Why ？ 急性心梗时-阻滞剂的使用策略 What ? 临床研究证据AMI时美托洛尔的使用方法用药前如果病人心率不小于60bpm，收缩压不低于100mmHg，PR间期不超过240ms，应尽早用药

2、每2分钟缓慢推注1支5 mg 美托洛尔，期间观察3-5分钟，如果心率不低于50bpm，收缩压不低于90mmHg，继续静注第二支、第三支，总量15 mg 静推完成15分钟后，如果病人血压在90mmHg以上，心率在50bpm 以上，即开始给口服普通片剂美托洛尔，50mg /片，q6h，总量200 mg，用2天；从第3天普通片剂100mg，bid，或控释片200mg qd 长期维持* Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23治疗AMI时美托洛尔的治疗策略 急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大 的 -受体阻断作用； 冠脉闭塞6小时之内，形成50%的

3、梗死心肌； 12小时， 75%； 18-24小时， 几乎100%。 室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的 最初数小时内。治疗AMI时的美托洛尔的治疗策略 心肌梗死急性期治疗的 时限性（最佳治疗时间窗）！ 单用口服片剂，需几小时才可取得完全的治疗作用，故急性期治疗常规先用静脉注射，使药物迅速发挥作用，进而加用普通剂型口服药物以维持有效浓度；Gteborg Metoprolol Trial 治疗方案起始剂量静注5mg+5mg+5mg美托洛尔或安慰剂，每隔2分钟静注15分钟后每6小时口服50mg美托洛尔或安慰剂，总量200mg，共48小时随后3个月口服100mg bid 美托洛尔或安慰剂Hjarl

4、marson A et al, Lancet, 1981 Gteborg Metoprolol Trial：基线情况年龄60岁心电图具急性心梗征象心肌梗死病史心绞痛肺罗音高血压糖尿病利尿剂治疗N=1395哥德堡美托洛尔研究 %安慰剂美托洛尔56564850232135369123029不祥不祥1919Gteborg Metoprolol Trial：基线情况 应用受体阻滞剂有禁忌症应用受体阻滞剂无禁忌症83%17%Gteborg Metoprolol Trial 静脉注射的安全性分析安慰剂美托洛尔n=694n=698122098312不能耐受全部静注剂量接受1次注射后接受2次注射后Gtebor

5、g Metoprolol Trial口服药物的安全性分析心血管需受体阻滞剂副作用其它，包括不愿和未知原因丢失数据血压90 mm Hg心率40 beats/min心衰ll, lll度房室传导阻滞11751329184163667心绞痛高血压心律失常其它原因513428142150214222221231311311211安慰剂美托洛尔 撤药情况Gteborg Metoprolol Trial2112小时12小时P0.01P12小时15105Heat stable LD maxjkatl-1* *ns安慰剂美托洛尔美托洛尔减少心肌酶释放Herlitz J . Thesis. 19826050403

6、02010n=690n=692安慰剂美托洛尔所有病人急性心梗数5435p=0.046美托洛尔减少再梗死率(4-90天)Rydn L et al, N Engl J Med. 1983Gteborg Metoprolol TrialGteborg Metoprolol TrialRydn L et al, N Engl J Med. 198340302010数量17 人41 次6 次6 人安慰剂 n=697美托洛尔 n=698p0.05p12小时Herlitz J et al, Am J Carutiol, 1983p0.05p12小时所有病人安慰剂美托洛尔美托洛尔减少心梗病人的住院天数在溶栓和

7、介入时代 -受体阻滞剂是否仍能用于治疗急性心梗?静注美托洛尔与口服美托洛尔对接受溶栓治疗的急性心梗患者疗效051015202530死亡或者再梗塞非致命性再梗塞复发性胸痛静脉注射美托洛尔+口服受体阻滞剂仅口服美托洛尔p=0.07p=0.07p=0.02Roberts R et al Circulation 1991;83:422急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析00,511,522,533,54 使用受体阻滞剂n=1132未使用受体阻滞剂n=1405住院期间死亡率 %P=0.0035Harjai KJ et al Am J C

8、ardiol 2003;91:6550510152025303540使用受体阻滞剂未使用受体阻滞剂P0.0001Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655并发症发生率 % 急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析0123456789主要心血管事件 %P=0.027Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析使用受体阻滞剂n=1132未使用受体阻滞剂n=14

9、05冠脉介入前应用-阻滞剂的心肌保护作用0510152025术前使用受体阻滞剂 n=643术前未使用受体阻滞剂 n=1032P0.001% CK增加Sharma SK et al Circulation 2000;102:14700,511,522,5Sharma SK et al Circulation 2000;102:147P=0.04% 15 月随访时死亡率冠脉介入前应用-阻滞剂具有心脏保护作用术前使用受体阻滞剂术前未使用受体阻滞剂美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究住院期间： CABG: 8482例 ；PTCA: 13997例一年死亡率统计 ( P0.001 ) ：使用B

10、B治疗患者：12.3%未接受BB治疗患者：23.6% 冠脉血运重建术使用BB能明显降低一年死亡率。Chen J et al. Archives of Internal Medicine 2000, 160:947北美497个中心629 877例CABG综合分析CABG病人： 接受BB治疗患者: 343 912例 未接受BB治疗患者：285 965例术后30天病死率统计 ( P0.001 ) ：使用BB治疗患者：2.8%未接受BB治疗患者：3.4% 老年/女性/慢阻肺/糖尿病/和中度CHF者均同样受益JAMA,2002; 287: 2221-2227 第二项中国急性心肌梗死临床研究 （CCS-2

11、: Second Chinese Cardiac Study) 一项多中心、随机、双盲、设安慰剂 对照的国际大规模临床研究 中国医学科学院 阜外心血管病医院 英国牛津大学临床试验中心 共同联合组织实施第二项中国急性心肌梗死临床研究（CCS-2: Second Chinese Cardiac Study) 99年5月获卫生部及国家医药管理局批准，10月 在全国陆续全面启动 有1300余家医院正式参加此项研究 已成功入选病人35 600余名，月平均入选人数 700余人，研究进展良好 主试验预期持续5年(2000-2004)，预计入选急 性心肌梗死4-5万人CCS-2: 研究概述研究目的：探讨联合抗

12、血小板药物（阿斯匹林加氯吡格雷）及早期-阻滞剂治疗急性心肌梗死的临床疗效研究对象：发病24小时的已确诊或可疑的急性心肌梗死病人（伴有束枝传导阻滞、或ST或等异常）研究方法：设安慰剂对照的随机、双盲临床试验研究指标：治疗期间死亡率及再梗塞率等病人入选标准（必须同时满足三项条件）确诊或可疑的急性心肌梗死（伴有束枝传导阻滞、或ST段或）本次起病时间间隔24小时无明确的研究药物使用指征或禁忌症 入选前必须先获取知情同意病人不宜入选的标准（具体由主管医生掌握，主要包括两大类情况）发生不良反应可能性较大者，主要包括： 既往对阿斯匹林等有严重过敏史 有出血或既往有凝血系统疾患者 严重低血压（即收缩压持续10

13、0 mmHg） 严重心动过缓（即心率持续60 次/分） 心源性休克CCS-2：治疗方案 入选第 1 天 抗血小板药物：阿匹斯林一片162mg +氯吡格雷一片75mg 倍 他 乐 克： 静脉注射三支( 5mg/支 )，共15mg 口服4片普通剂型美托洛尔 50mg/片 共200mg 入选第 2 天 抗血小板药物：阿斯匹林一片+氯吡格雷一片 倍 他 乐 克： 口服4片普通剂型美托洛尔，共200mg 第 3 天至 28 天 阿斯匹林 + 氯吡格雷 + 200mg控释美托洛尔 各一片 研究数据的中期分析结果CCS-2 / COMMIT CCS-2：研究药物完成情况 （倍他乐克） 治疗组 安慰剂组接受首

14、剂注射率 98.6% 98.7%三支注射完成率 90.2% 96.2%口服片剂完成率 86.4% 91.8%未完成三支静脉注射的原因对比倍他乐克组安慰剂组血压下降 3.7% 1.5%心率下降 3.4% 0.8%BP + HR下降 1.2% 0.2%其他心脏原因 1.2% 0.6%呼吸系统原因 0.1% 0.1%提前停用口服美托洛尔的原因对比 美托洛尔组安慰剂组血压下降 1.8% 1.1%心率下降 2.0% 0.4%BP + HR下降 0.7% 0.1%其他心脏原因 4.2% 3.5%呼吸系统原因 0.5% 0.1%CCS-2：可能的副作用发生率 （美托洛尔） 治疗组 安慰剂组持续性低血压 9.

15、7% 5.1%持续性心动过缓 6.8% 2.6% IIIAVB 0.85% 0.84% IIII AVB 0.18% 0.15% 低血压和心动过缓也为-受体阻滞剂的预期作用早期-阻滞剂治疗急性心梗后严重低血压的发生危险（ISIS-1临床试验的数据） 严重低血压发生者的病死率氨酰心安对照组（n=315)(n=212) 135 122 (42%) (58%)P3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性生物学效应。美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数*P0.05*P0.0001#P=0.013 ，

16、与标准治疗比较4035302520左心室射血分数()标准治疗美托洛尔基线第一天第一月第三月*#b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略-改变衰竭心脏的 生物 学 性 质。人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体b1、b2 和 a1正常人体左或右室，b1与b2受体之比为：7080/2030%衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占3540%，a1受体上调，因而最后： 衰竭心脏 b1 : b2 : a1受体之比约为2 : 1 : 1慢性心

17、力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制心肌同时伴有外周阻力增加使心输出量显著减少， 耐受性较差。选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。有三类受体阻滞剂非选择性b、a1受体阻滞剂，如卡维地洛，布辛洛尔。卡维地洛b1/b2选择性约7倍；b1/a1选择性约23倍，具有中度血管扩张作用。起始治疗或加量时，易有体位性低血压。 布辛洛尔是一完全的非选择性b

18、受体阻滞剂，b1/b2约1.4 : 1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST)总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HT41%(P=0.002) CIBIS II44%(P=0.001)阻滞剂治疗心力衰荟萃分析(Brophy JM等Ann Intern Med 2001) NYHA 分级与死亡形式死亡率n=103NYHA II其他 24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率

19、n=232*NYHA III猝死59%死亡率n=27NYHA IV其他 11%心力衰竭56%猝死33%MERIT-HF心力衰竭26%亚组分析表明：不论病因是缺血性或非缺血性；年老或年青；糖尿病或非糖尿病；基础EF值高或低者均能获益防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期应用b阻滞剂412月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状抗心律失常作用：b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用：b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物阻滞剂治疗心衰的有利作用临床试验结果分析轻、中度心力衰竭安慰剂组平均总死亡率年死亡率射血分数下降MERIT-HF11.0%0.2834% (P=0.006)(n=3991

20、)CIBIS II13.3%0.2834% (P0.0004)(n=2647)US卡维地洛10.0%35%65% (P=0.0001) (n=1094)“US Carvedilol” 各组成试验的主要终点 试验例数主要终点主要结果*轻度心力衰竭366心力衰竭进展显著降低（p=0.008）MOCHA345运动耐力无显著差别PRECISE278运动耐力无显著差别重度心力衰竭105生活质量无显著差别* 与安慰剂组相比，卡维地洛组的主要终点事件发生率 安慰剂组平均总死亡率猝死率治疗1年减少年死亡率 LVEF 降低降低1例死亡需治疗的病人数COPERNICUS19.7%19.8%35%15(N=2289

21、) (P=0.0014)MERIT-HF亚组19.1%19%39%45%13(n=795)(P=0.0086)(P=0.024)CIBIS亚组16.7%20%31%(n=752)临床试验结果分析重度心力衰竭b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力 作用截然不同：治疗3月，一致改善收缩功能，LVEF增加治疗412月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻； 心室形状趋向正常)选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑 作用相似这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是 由于内源性心肌功能的改善，是b阻滞剂的一类效应(Class effect) 临床试验结果分析 COMET试验n=3029

22、 卡维地洛组 1511 美托洛尔组 1518卡维地洛 目标剂量: 25mg一日二次酒石酸美托洛尔平片 目标剂量: 50mg一日二次NYHA级 平均LVEF 0.26 平均年龄62岁 结果：一级终点: 总死亡率: 卡组 34% 美组40%OR 0.83（95%CI 0.740.93） P=0.0017总死亡率和总住院率的复合终点卡组 74% 美组 76% 二组无差异 P=0.12副作用发生率和撤药率二组无差别结论认为: 卡维地洛对生存率的有利作用优于美托洛尔 可能是由于药理学效应的差别 COMET 评论美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的1阻滞作用？ 心率是判断1阻滞的公认的指标 :COMET:

23、 卡维地洛50mg /日 心率 13.3次 /分 酒石酸美托洛尔平片100mg /日 心率 11.7次 /分MDC: 酒石酸美托洛尔平片150mg /日 心率 15次 /分MERIT-HF:琥珀酸美托洛尔控释片 200mg /日 心率 14次 /分 COMET 评论1阻滞的持续时间不同卡维地洛的半衰期 7-10小时酒石酸美托洛尔普通片半衰期 3-7小时琥珀酸美托洛尔控释片半衰期 11-16小时美托洛尔普通片一日二次口服，不足以达到与卡维地洛相同持续时间的1阻滞作用在服药的头24 小时内，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小时后，美托洛尔平片降低心率的作用就显著地差于卡维地洛 COMET

24、评论剂量与临床试验死亡率: MERIT-HF: 美托洛尔 死亡率 34%CIBIS II: 比索洛尔 死亡率 34%COPERNICUS: 卡维地洛 死亡率 35%各治疗组的年死亡率：MERIT-HF: 美托洛尔组 年死亡率 7.2%CIBIS: 比索洛尔组 年死亡率 8.8%COMET: 卡维地洛组 年死亡率 8.3% COMET: 美托洛尔组 年死亡率 10%安慰剂组的年死亡率:MERIT-HF: 安慰剂组 年死亡率 11%提示: COMET试验中, 美托洛尔平片剂量不足 COMET 评论卡维地洛是否有1-阻滞以外的作用?阻滞2受体究竟对心衰有利还是有弊，实验研究的结果很不一致临床试验:1

25、受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性1/2/1阻滞剂卡维地洛同样有效明确了1-阻滞是主要的治疗效应布新洛尔(与卡维地洛属同一类的非选择性1,2/1阻滞剂)治疗心衰的 BEST 试验是失败的不能证明非选择性-阻滞剂优于1选择性制剂V-HeFT试验: 阻滞剂哌唑嗪 死亡率与安慰剂组相似 COMET 评论卡维地洛的抗氧化作用? 迄今为止，抗氧化剂的临床试验都是失败的HOPE试验延长随访2年的报告: Vit E组的结果甚至较安慰剂组更为恶化没有大型临床试验的结果支持1阻滞或抗氧化作用对心衰有利 COMET 结论应用临床试验证实有效剂量的卡维地洛25mg bid优于应用低于以往临床试验剂量的酒石酸美托

26、洛尔平片50mg bid 是剂量的差别:不说明卡维地洛这一药物优于另一药物美托洛尔 没有任何证据表明是由于1阻滞以外的药理学效应的差别临床上, 应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰时,至少应该应用和MDC 试验相等的剂量: 50mg 一日三次.结 论1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路阻滞1受体是阻滞剂的一类效应选择性1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性 / 阻滞剂卡维地洛，无论是在逆转心室重塑或降低死亡的危险性方面，均同样有效选择性1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性/阻滞剂卡维地洛均可用于治疗心力衰竭 目前的重点：将循证医学的结论应用于临床实践，将阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的病人选

27、择何种阻滞剂是次要的现阶段：阻滞剂在心衰的应用所有慢性收缩性心衰，NYHA II、III级患者，LVEF 35 40%，病情稳定者，均必需应用阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受应告知病人：症状改善常在治疗23月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展副作用常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者NYHA IV级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用阻滞剂、地高辛亦可应用受体阻滞剂的禁忌症支气管痉挛性疾病心动过缓(心率60次/分) II度及以

28、上房室传导阻滞(除非已按装起搏器)有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用阻滞剂的起始和维持治疗起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定(干体重),利尿剂已维持在最合适剂量。阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔 12.5mg/日、比索洛尔 1.25mg/日、卡维地洛 3.125mg 一日二次）每24周剂量加倍达最大耐受量或目标剂量后长期维持不按照病人临床症状的改善来确定剂量最大耐受量或目标剂量 -即达到受体有效阻滞的剂量:清醒静息心率 60次/分 不宜55次/分勿超过临床试验所用的最大剂量 受体阻滞剂的起始剂量和靶剂量 起始剂量(mg) 靶剂量(mg.day-1) Bisoprolol1.2510(CIBIS II)Metoprolol tartrate5150(MDC)Metoprolol succinate CR12.5/25200(MERIT-HF)Carvedilol3.12550(U.S.Study, CO