心房颤动与心房电重构及其药物干预优选课件

1、心房颤动与心房电重构及其药物干预 2020/10/181心房颤动与心房电重构及其药物干预 2020/10/181临床研究发现：部分房颤病人没有明确的心脏器质性改变(“孤立性房颤”或“特发性房颤”）。阵发性房颤随时间推移而发展为持续性房颤或慢性房颤。且阵发性房颤的发作时限越长, 转成持续性房颤的可能性也越大。房颤发作时间越长, 就越难转复,并难以维持其窦性心律。 所有这些现象似乎表明房颤本身有导致房颤的作用。 因而认为，房颤是一种自身延续性心律失常。2020/10/182临床研究发现：2020/10/1821995年Wijffels等首先报告了快速心房起搏诱发房颤动物模型的研究结果。结果发现，房

2、颤反复发作或连续心房刺激可导致AERP缩短,AERP的生理性频率适应性减弱,导致房颤发作频率增加,发作持续时间延长。并提出了心房电重构的概念。即使没有心脏器质性病变,仅房颤引起的心房电重构也能使房颤发作并持续。 此即为“房颤致房颤”的理论来源。 2020/10/1831995年Wijffels等首先报告了快速心房起搏诱发房颤动1心房电重构的概念心房电重构：是指房颤引起心房肌有效不应期(AERP)缩短、动作电位时程缩短和传导速度(CV)减慢等心房电生理学特性的改变。这些电生理改变通过缩短心房内折返环路的波长(波长=AERPCV)，使心房内允许存在的折返环数量增加，从而使房颤的稳定性提高并得以维持

3、。2020/10/1841心房电重构的概念心房电重构：是指房颤引起心房肌有效不应期心房电重构的产生 Wijffels等用山羊进行研究，先以S1-S1400ms周长测定AERP，然后用自动纤颤发生器诱发并维持房颤,此时心房激动频率达500750次/分。房颤持续6小时后终止房颤,测定AERP发现其开始缩短。房颤持续24小时后,发现AERP从127ms缩短至90ms。若房颤持续时间继续延长,则AERP将进一步缩短,但不如前24小时显著。房颤持续1周后,AERP缩短至极限。 2020/10/185心房电重构的产生 Wijffels等用山羊进行研究，先以S1心房的快速电刺激也会产生心房电重构。 如：Mo

4、rillo等以400次/分的频率持续刺激狗的心房,Wijffels 等以300330次/分的频率持续刺激山羊的心房,均观察到了心房电重构现象。心房电重构的产生与心房的快速激动及持续时间有关。 2020/10/186心房的快速电刺激也会产生心房电重构。2020/10/1862.心房电重构在房颤发生中的作用 多子波理论：由Janse提出，认为房颤的发生并维持是由多个子波共存于心房所致。 每一个子波在播散过程中都可能消失、分裂、或与邻近的子波融合,从而使整个心房的激动与收缩处于紊乱状态,房颤便由此而产生。 2020/10/1872.心房电重构在房颤发生中的作用 多子波理论：由Janse提多子波理论认

5、为：房颤的维持与子波的数目有关（持续性房颤中平均子波数不能低于4-6个），而心房中子波的数目与心房大小及子波波长有关（波长越长,子波数越少）。 Wiener等将子波波长定义为子波在不应期内播散的距离(即:波长=传导速度AERP)。AERP的缩短和/或传导速度的减慢都能使波长缩短,从而增加心房内子波数目,促使房颤的发生与持续。 心房电重构正是起了这样的作用。 2020/10/188多子波理论认为：房颤的维持与子波的数目有关（持续性房颤中平均3 心房电重构的发生机制 3.1 心房电重构产生的离子机制 房颤产生心房电重构的主要机制是离子通道的重构。目前认为与心房电重构的离子通道主要有： 短暂外向性钾

6、电流(Ito) L型Ca2+通道电流(ICal) 快钠通道钠离子流(INa) 2020/10/1893 心房电重构的发生机制 3.1 心房电重构产生的离子机制 Yue等在动物实验中发现,对犬进行快速心房起搏(400次/分),可导致：短暂外向性钾电流(Ito)密度进行性下降,在起搏7天及42天时分别减少了59%和77%。 L型Ca2+通道电流(ICal)在起搏7天及42天时分别减少了52%和69%。快钠通道钠离子流(INa)的离子强度随起搏时间延长而逐渐减少。 2020/10/1810Yue等在动物实验中发现,对犬进行快速心房起搏(400次/分Yue等对犬进行快速心房起搏(400次/分),下列离

7、子流无改变：内向性整流钾电流(Ik1)延迟整流性钾电流(Ik)超速延迟整流性钾电流(IKar)T型钙通道电流(ICaT)钙依赖氯离子流2020/10/1811Yue等对犬进行快速心房起搏(400次/分),下列离子流无改Gaspo等通过快速起搏犬心房后发现： 心房INa电流密度进行性下降,在起搏7天和42天组分别下降了28%和52%,但其他离子通道特性无改变。电流密度改变时程与传导速率相平行,说明INa电流密度改变引起了持续房颤的传导速度改变。INa的改变可能与Ca2+浓度有关。Ca2+浓度的上升可引起钠通道表达的下调,Na+-Ca2+交换加剧Ca2+进入心脏细胞,触发Ca2+从肌浆网释放,从而

8、产生钙超载,INa电流密度下降。 2020/10/1812Gaspo等通过快速起搏犬心房后发现： 心房INa电流密度进Blaauw研究发现：以快速起搏山羊心房诱发房颤模型进行研究。使用Na+/H+交换通道阻断剂（EMD87580和EMD125021）进行干预，并与安慰剂对照，结果发现：连续刺激24小时后，房颤持续时间分别为4732s与5617s；连续刺激48小时后，房颤持续时间分别为13563s与13652s（p0.8）。同时发现， Na+/H+交换通道阻断剂不能预防及逆转快速心房刺激所致的AERP缩短。 表明心房电重构的产生与Na+/H+交换通道无关。 （J-Cardiovasc-Elect

9、rophysiol. 2004; 15(4): 440-6）2020/10/1813Blaauw研究发现：以快速起搏山羊心房诱发房颤模型进行研究心房电重构产生的离子机制尽管对心房电重构的离子机制的研究还存在许多争议,但多数学者认为Ito、ICal及INa离子通道的重构及电流密度的下调,在心房电重构的发生和维持中发挥了重要的作用。2020/10/1814心房电重构产生的离子机制尽管对心房电重构的离子机制的研究还存3.2 心房电重构产生的分子机制房颤心房电重构的主要分子机制是：离子通道mRNA及蛋白质的表达下调。 心房肌肌浆网Ca2+调控蛋白mRNA及蛋白质的表达下调。2020/10/18153.

10、2 心房电重构产生的分子机制房颤心房电重构的主要分子机制主要研究证据：Yue等研究了快速心房起搏房颤模型的分子生物学改变,发现动物心房ICal、INa及Ito的mRNA浓度下降。在起搏7天和42天的犬中,编码Ito的mRNA-KV4、3表达水平与假起搏组比较,分别减少60%和74%(P0.01)；ICal-亚单位亦分别减少57%和72%(P0.05)和42%(P 0.05)。 2020/10/1816主要研究证据：Yue等研究了快速心房起搏房颤模型的分子生物学主要研究证据：Yamshta等研究了12只大鼠快速心房起搏后心房9种电压依赖性钾通道mRNA表达水平，发现有3种基因(KV1.5、KV4

11、.2、KV4.3)的mRNA 水平出现明显改变，并随着时间的变化其改变方向各异。KV1.5表现为快速起搏后即刻有一过性升高，在其后0.5及2小时呈双峰样升高。随着起搏时间延长，KV4.2和KV4.3水平逐渐降低，并具有频率依赖性。表明高频率心房刺激可以改变电压依赖性钾通道基因mRNA水平，导致心房电重构产生。 2020/10/1817主要研究证据：Yamshta等研究了12只大鼠快速心房起搏后主要研究证据：Lai、Brundel等的研究表明，持续性房颤患者的心房肌肌浆网Ca2+-ATPase的mRNA及蛋白质表达均明显降低,而阵发性房颤和房颤持续时间3个月的患者则无改变。 2020/10/18

12、18主要研究证据：Lai、Brundel等的研究表明，持续性房颤 上述研究结果表明： 持续性房颤时,心房肌细胞ICal和肌浆网Ca2+调控蛋白下调,ICal通道mRNA和蛋白质表达下调,引起其功能降低,Ca2+电流减低导致AERP和动作电位时程缩短及动作电位平台消失。因此，持续性房颤时心房肌Ca2+调控蛋白下调是心房电重构的重要环节,是房颤发生的重要分子机制。 2020/10/1819 上述研究结果表明： 持续性房颤时,心房肌细胞ICal和肌4.心房电重构的药物干预研究4.1 钙离子拮抗剂Tieleman等对慢性房颤电复律后的复发情况进行了研究,发现57%的患者于复律后1个月内复发，复发高峰出

13、现在复律后5天内。经统计学分析发现，用降低细胞内钙浓度的药物与复律后窦性心律的维持有明显的正相关。 表明细胞内钙超载是心房电重构发生的重要机制，因此不少研究则用钙拮抗剂进行干预。 但现有研究显示钙拮抗剂对AERP的作用尚不一致。2020/10/18204.心房电重构的药物干预研究4.1 钙离子拮抗剂2020/Bertaglia等研究结果：将21例拟行电复律的房颤患者随机分为3组，1组服用胺碘酮，2组服用胺碘酮美托洛尔，3组服用胺碘酮维拉帕米，另取13例正常对照。各组均于术后10分、24小时测定AERP。 结果表明：维拉帕米能有效防止AERP缩短，而美托洛尔则仅能加快AERP的恢复。 （Int-

14、J-Cardiol. 2003; 87：167-72） 2020/10/1821Bertaglia等研究结果：将21例拟行电复律的房颤患者随Wood等研究结果：采用离体小鼠灌注心脏模型进行研究，随机分为对照组、单纯起搏组、快速起搏维拉帕米组、快速起搏钾通道阻滞剂4-AP组、快速起搏T型钙通道阻滞剂组。结果发现:(1)快速心房起搏可致心房肌APD缩短及心房传导时间延长；(2)维拉帕米及钾通道阻滞剂4-AP可以对抗快速心房起搏引起的APD及AERP缩短；但T型钙通道阻滞剂则不能ADP及AERP的缩短。提示 L型钙通道及4-AP敏感的钾通道参与了心房电重构的形成。2020/10/1822Wood等研

15、究结果：采用离体小鼠灌注心脏模型进行研究，随机分张建成等研究结果：将69 例受试者随机分为对照组、地尔硫卓组、普罗帕酮组和胺碘酮组进行研究，结果发现：心房快速刺激前,对照组和地尔硫卓组心房各部位ERP 无明显改变。心房快速刺激后,地尔硫卓组心房各部位ERP 较刺激前无明显缩短,而对照组等心房各部位ERP 较刺激前均明显缩短。地尔硫卓组、普罗帕酮组和胺碘酮组心房快速刺激后房颤发生阵数明显低于对照组。结论：预先给予地尔硫卓可以阻止心房快速刺激诱发的AERP 缩短和AERP 频率自适应性削弱。 中华心律失常学杂志，2003，7（1）：46 2020/10/1823张建成等研究结果：将69 例受试者随

16、机分为对照组、地尔硫卓组临床病例观察研究（刘增长等）： 将62例阵发性房颤患者随机分为硫氮唑酮组(31例)和对照组(31例)，随访3年 。结果发现： 硫氮唑酮明显减少房颤年发作次数、持续时间。 对照组房颤年发作次数、持续时间逐年增加，年与年之间差异有非常显著性意义。 随访期间，对照组有6例、而硫氮唑酮组无1例转变为持续性房颤。 结果表明硫氮唑酮可明显减少阵发性房颤发作次数和持续时间。 2020/10/1824临床病例观察研究（刘增长等）： 将62例阵发性房颤患者随机相反的研究结果：目前国外已有研究结果提示，维拉帕米不能防止长期快速起搏引起的AERP缩短及其频率适应性消失，它不仅不能减少房颤的易

17、感性，反而使诱发的房颤持续时间延长。快速心房激动过程中心房肌细胞内钙超载被认为可能只是短期房颤患者心房电重构的始动因素。2020/10/1825相反的研究结果：2020/10/18254.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂近年研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统与心房电重构之间关系密切。 简要介绍部分研究结果如下： 2020/10/18264.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂近年研究表明，肾素Nakashima研究显示：血管紧张素（Ang）可能参与心房电重构形成机制且促进心房电重构。快速心房起搏诱导的AERP缩短可被cadesartan或captopril减轻、而被Ang增加。 血

18、管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）即是通过阻断Ang在体内的某些生物学效应达到干预心房肌电重构的目的。 2020/10/1827Nakashima研究显示：2020/10/1827Vermes研究结果：在左室功能不全研究的分支研究中纳入374例左室功能不全（LVEF35）的窦性心律患者，采用随机双盲试验，治疗组（188例）服用依那普利，对照组（186例）服用安慰剂，随访2.91.0年。结果显示：治疗组10例(5.4)、对照组45例(24)发生了1次或1次以上的房颤，表明使用依那普利能显著降低伴左室功能不全者继发房颤的危险。 （Circulation; 2003，1

19、07(23):2926-2931）2020/10/1828Vermes研究结果：2020/10/1828 Li等研究结果：将21只小鼠随机分为对照组、地尔硫卓组和络沙坦组。分别于快速心房起搏后即刻、0.5、1、2、3小时测定AERP、AERP频率适应性指标、AERP离散度以及右房传导时间。结果显示：对照组快速心房起搏后AERP迅速缩短，而地尔硫卓组和络沙坦组AERP则没有明显变化。对照组AERP频率适应性受损，地尔硫卓组和络沙坦组快速心房起搏后的AERP频率适应性无变化。对照组AERP离散度在快速心房起搏2、3小时后均显著增加，而地尔硫卓组AERP离散度仅在起搏3小时后显著增加，但络沙坦组AE

20、RP离散度无变化。3组的右房传导时间在起搏后没有显著差异。 结论：络沙坦及地尔硫卓均能防止心房电重构，在防止AERP离散度增加方面络沙坦的作用优于地尔硫卓。 Chin-Med-J. 2004; 117(5):643-6.2020/10/1829 Li等研究结果：将21只小鼠随机分为对照组、地尔硫卓组和络吴书林等研究结果：取房颤患者单个分离的心房肌细胞，用膜片嵌技术进行研究，分别观察了窦律组与房颤组心房肌细胞Ito、Ical、INa、Ik1等变化，并用Valsartan进行干预。结果发现：心房肌细胞Ito、Ical密度降低，超极化状态时Ik1密度增加； Valsartan对房颤患者心房肌细胞It

21、o、INa、Ik1有显著抑制作用。提示： Valsartan对房颤患者和窦性心律者心房肌细胞离子通道作用的差异可能与房颤患者心房肌细胞离子重构有关，也有可能利于改善房颤患者心房电重构。 中华心血管病杂志，2004，32（3）：1972020/10/1830吴书林等研究结果：取房颤患者单个分离的心房肌细胞，用膜片嵌技我们将38例患者随机分为卡托普利组(14 例)、维拉帕米组(12例)及生理盐水对照组(12例)，分别观察了各组用药前、后及快速心房刺激后AERP的变化及AF诱发情况。结果显示: 快速心房刺激可使57.9%正常成人诱发房颤。 诱发房颤后AERP明显缩短,而未诱发AF者的AERP 无明显变化。 卡托普利及维拉帕米均能显著延长诱发房颤患 者的AERP。 卡托