目前帕金森病治疗存在的问题课件

1、背景六十年代后期左旋多巴引入的治疗大大改善症状延长患者寿命，降低死亡率背景六十年代后期左旋多巴引入的治疗左旋多巴的远期副作用运动并发症运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍左旋多巴的远期副作用运动并发症运动波动运动并发症的发生率2000545%异动Rascol等30%异动1996250%剂末DATATOP56%异动1994540%剂末Montastruc等55%异动1994541%剂末Hely等54%异动1986652%剂末Roewe等25%异动1984510%波动Rajout等年代观察时间（年）发病率研究运动并发症的发生率2000545%异动Ras

2、col等30%异 问题1: 左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害？争论1 有毒性：实验室：对培养的多巴胺能神经元具有毒性。 无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。 争论2 有毒性： 部分研究显示，L - 增加了对和6 处理的动物模型的神经元损害。 无毒性： 部分研究结果相反，增加了神经元恢复。 争论2 争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量未引起多巴胺能神经元损害。 有毒性：这不代表的情况，时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。 争论3 目前的结论：没有确切的证据表明 对 患者的黑

3、质神经元具有毒性作用， 从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能， 但还不能单纯 因为这个原因而限制该药的使用。 目前的结论：没有确切的证据表明 对 患问题2：左旋多巴使用的原则 细水长流，不求全效 体外实验证据： 高剂量100-250增加培养的多巴胺神经元死亡。 低剂量50减少培养的神经元死亡，增加神经元数目。问题2：左旋多巴使用的原则促使运动并发症发生的因素来自临床的证据使用大剂量长期使用发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生促使运动并发症发生的因素来自临床的证据使用大剂量 导致运动并发症的关键 纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激纹状体多巴胺能末梢

4、丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物 导致运动并发症的关键 纹状体多巴胺受多巴胺自然在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的生理性的非自然在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇性的非生理性的多巴胺自然非自然0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间 ()血浆中的左旋多巴 () F . 2000; 15 ( 3): 127.左旋多巴 : 非生理性的刺激（脉冲样的） 正常050010001500200025003000350040证据间歇性给予灵长类模型，引起了疗效减退

5、。和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在处理的猴模型中更易引起异动症。同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。证据间歇性给予灵长类模型，引起了疗效减退。证据在猴 模型中， 脉冲样给予 L - ， 使得与异动症 的 发 生有关的基因（如和) 上调。证据在猴 模型中， 脉冲样给予 L - ， 使得与异动症运动并发症的对策寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动增加服用次数，每日剂量不变改用控释剂型 加用其他药物，减少多巴用量加用运动并发症的对策寻找交叉点：取得较好疗效又问题3：在起用时是否一开始就给予控释剂型？ 缘由：临床证实：在长期服用后出现运动波动， 改用长效的控释剂型可以控制

6、或改善运动波动的症状。问题3：在起用时是否一开始就给予控释剂型？不应一开始就用控释剂型（ ； ） 理由： 1.改用控释剂型,需增加剂量的30%。 2.价格昂贵。 3.没有提供额外的临床改善。不应一开始就用控释剂型 一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。 一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用问题4：早期病人在出现功能损害需症状治疗是首选： 1. ? 2.多巴胺受体激动剂?问题4：早期病人在出现功能损害需症状治疗是首选： 多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 的辅助用药用于晚期出现

7、运动并发症的患者。 多巴胺激动剂激动剂优点直接作用于受体循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(1/2=1-3h，溴隐亭 48h)不进行氧化代谢，不产生自由基目前推荐在临床诊为 后首先使用激动剂激动剂优点直接作用于受体培高利特可以减少并发症的发生。 一项研究显示，运动并发症发生率： 培高利特组治疗一年后为6.1%， 3年后为16.3% 组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%培高利特可以减少并发症的发生。 一项研起始治疗者不管是否加用，异动症的发生率（20%）明显低于（45%）起始治疗者。单用者异动症的发生率（5%）明显低于单用组（36%

8、）起始治疗者不管是否加用，异动症的发生率（20%）明显低于（4非麦角类D2和D3受体激素一项对比研究（2年，双盲随机） 组最终平均剂量2.78 48%加用开放性剂量264 组 平均剂量509 （36%加用开放性）试验终点时运动波动发生率 组 28% 组 51%试验终点时异动症发生率 组 10% 组 31%非麦角类D2和D3受体激素激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂如溴隐亭、减少运动并发症的发生率间歇给予短效激动剂如或208能迅速引起异动症与类似短效激动剂持续给药时运动并发症减少激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激激动剂的神经保护作用实验

9、室证据与相比，溴隐亭和明显降低处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6的毒性作用 能保护黑质神经元增加转基因鼠的存活率激动剂的神经保护作用实验室证据激动剂保护作用机理假说减少了用量，使介导的氧化代谢产物减少到最小程度刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢抗毒性作用和自由基清除作用提供了受体介导的抗凋亡作用恢复纹状体多巴胺能能力，减少的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性激动剂保护作用机理假说减少了用量，使介导的氧化代谢产物减少激动剂用药方法多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。激动剂用药方法多数医生选择从小剂量开始多

10、巴胺激动剂的经济学问题，国内有三种激动剂，在北京市除溴隐亭外均为自费药为公费药。多巴胺激动剂的经济学问题，国内有三种激动剂，在北京市除溴隐亭问题5 安坦的滥用问题5抗胆碱药物作用机制确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重症状，抗胆碱药物则减轻症状，支持这个观点。抗胆碱药物作用机制确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递副作用中枢性记忆障碍精神错乱幻觉镇静和焦虑异动症口面部更易发生副作用中枢性记忆障碍副作用周围性口干视力模糊青光眼慎用便秘恶心尿储留前列腺肥大者慎用出汗障碍心动过缓副作用周围性口干适用范围多用于较年轻的

11、患者（ 60岁）静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）认知功能正常适用范围多用于较年轻的患者（ 60岁）问题6：关于保护性治疗神经保护的环节病因和发病机制最为理想细胞死亡凋亡过程本身问题6：关于保护性治疗神经保护的环节病因和发病机制最为理想 病因流调结果散发性环境因素起重要作用。危险性增加的因素：住在农村吃井水杀虫剂木浆厂感染锄草剂 病因流调结果散发性环境因素起重要作用。危险性抑制剂 机制1： 抑制， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。抑制剂 机制2：实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物()具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽

12、、2机制2：实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物()具有抗凋亡 临床研究推迟残障发生，推迟的使用。延缓运动症状和体征进展。 临床研究 临床研究与合用增加了死亡率不能阻断疾病进展 临床研究Continue to MonitorEducationSupportServicesExerciseNutritionLevodopa(+/- COMT inhibitorPharmacologicTherapyNonpharmacologicTherapyNeuroprotection(? Selegiline)Functional impairmentNoYesDopamine AgonistsParkinsons DiseaseDopamine Agonist+Levodopa(+/- COMT inhibitor)AddCOMT inhibitorIf not onMotor compl