单基因病医学知识培训培训课件

1、单基因病医学知识培训单基因病医学知识培训本章重点1.掌握单基因遗传病、系谱、先证者、表现度、外显率等基本概念。2.掌握系谱常用符号及系谱分析3.掌握单基因疾病的各种遗传方式及其特点。4.掌握影响单基因遗传病分析的因素。5.了解单基因病发病风险的估计影响单基因病发病风险的因素。6.了解常见的几种单基因遗传疾病。 单基因病医学知识培训2本章重点1.掌握单基因遗传病、系谱、先证者、表现度、外显率等遗传病单基因病多基因病染色体病OCA 单基因病医学知识培训3遗传病单基因病多基因病染色体病OCA 单基因病医学知识培训3如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(major gene)，其

2、导致的疾病称为单基因病。单基因病：由致病主基因引起的遗传病。单基因病孟德尔遗传(Mendelian inheritance)单基因病医学知识培训4如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(OMIM Statistics for March 7, 2011AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotalGene with known sequence12605620483513308Gene with known sequenceand phenotype3141802334Phenotype description,molecular b

3、asis known27252364282993Mendelianphenotypeorlocus,molecular basis unknown1632134501771Other, mainly phenotypes withsuspected mendelian basis1831130201963Total191071138596520369单基因病医学知识培训5OMIM Statistics for March 7, 2单基因遗传(monogenic inheritance)：是指某种性状或疾病受一对基因的控制，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，又称孟德尔式遗传。根据传递方式可分为：常染

4、色体显性、常染色体隐性、X连锁、Y连锁和线粒体遗传等。单基因病医学知识培训6单基因遗传(monogenic inheritance)：是基本概念基因座(locus)等位基因(allele) 基因型(genotype)表型(phenotype)纯合子(homozygote) & 杂合子(heterozygote) 显性(dominant) & 隐性(recessive) 单基因病医学知识培训7基本概念基因座(locus)等位基因(allele) 基因型等位基因：同源染色体中相同位置上（基因座位）的两个基因。显（隐）性基因：控制显（隐）性性状的基因（A）（a）,显、隐性基因同时存在时显性基因起作用

5、。等位基因表型和基因型：可观察到的性状称为表型，控制这个性状的基因（如Aa）称为基因型。纯（杂）合子：等位基因中两个基因相（不）同，如AA、aa (Aa)。显（隐）性性状：相对性状中能（不）在杂合子中表达出来的性状。单基因病医学知识培训8等位基因：同源染色体中相同位置上（基因座位）的两个基因。显（系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。系谱：是指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某种遗传病的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的

6、图解。先证者(proband)：是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。 第一节 系谱与系谱分析法单基因病医学知识培训9系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个性 先证者 家族所有成员（性别、发病情况、亲缘关系、婚姻、生育等） 用特定的系谱符号绘系谱图 回顾性分析 确定有否遗传因素的作用及其可能方式 对其他成员作出发病预测单基因病医学知识培训10 先证者 家族所有成员（性别、发病情况系谱中常用的符号单基因病医学知识培训11系谱中常用的符号单基因病医学知识培训11常染色体显性遗传(autosomal dominant inherit

7、ance，AD) ：常染色体(122号)上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD遗传。常染色体显性遗传的性状已达4458种第二节 常染色体显性遗传病单基因病医学知识培训12常染色体显性遗传(autosomal dominant in1、完全显性(complete dominance)杂合子(Aa)、显性纯合子(AA)表型完全相同显性完全表现，隐性基因被掩盖占大多数，如：短指症、并指症、家族性多发性结肠息肉、齿质形成不全症、Huntington 舞蹈病 AD的类型单基因病医学知识培训131、完全显性(complete dominance)AD的类AD病杂合子与正常

8、人婚配生育图解单基因病医学知识培训14AD病杂合子与正常人婚配生育图解单基因病医学知识培训14短指症单基因病医学知识培训15短指症单基因病医学知识培训15 假设决定短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则短指症患者基因型应为BB或Bb。显性基因B在杂合状态下是完全显性的，因而在临床上，基因型为BB与Bb的患者在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb，而不是BB。 单基因病医学知识培训16 假设决定短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b单基因病医学知识培训17单基因病医学知识培训17常染色体完全显性遗传典型系谱一例并指症系谱杂合子并指患者(Aa)表现出和显性纯合子并指

9、患者(AA)完全相同的表型。单基因病医学知识培训18常染色体完全显性遗传典型系谱一例并指症系谱杂合子并指患者(A家族性多发性结肠息肉症单基因病医学知识培训19家族性多发性结肠息肉症单基因病医学知识培训1951221346123家族性多发性结肠息肉症的系谱单基因病医学知识培训2051221346123家族性多发性结肠息肉症的系谱单基疾病中文名称疾病英文名称 OMIM染色体定位家族性高胆固醇血症familial hypercholesterolemia14389019p13.2遗传性出血性毛细血管扩张hereditary hemorrhagic telangiectasia0187309q34.1

10、遗传性球形红细胞症elliptocytosis1305001p36.2-p34急性间歇性卟淋症porphyria, acute intermittent17600011q23.3迟发性成骨发育不全症osteogenesis imperfecta, type I16620017q21.31-q22成年多囊肾病polycystic kidney disease, adult17390016p13.3-p13.12-珠蛋白生成障碍性贫血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）症A1型brachydactyly, type A11125002q35-q36特发

11、性肥大性主动脉瓣下狭窄supravalvular aortic stenosis1855007q11.2遗传性巨血小板病，肾炎和耳聋Fechtner syndrome15364022q11.2Noonan综合征Noonan syndrome 116395012q24.1神经纤维瘤neurofibromatosis, type I16220017q11.2结节性脑硬化tuberous sclerosis19110016p13.3，9q34多发性家族性结肠息肉症adenomatous polyposis of the colon1751005q21-q22Peutz-Jeghers综合征Peutz

12、-Jeghers syndrome17520019p13.3Von Willebrand病Von Willebrand disease19340012p13.3肌强直性营养不良dystrophia myotonica 116090019q13.2-q13.3一些常染色体显性遗传病举例 单基因病医学知识培训21疾病中文名称疾病英文名称 OMIM染色体定位家族性高胆固醇血常染色体完全显性遗传的特点 致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。 连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。 双亲无病时，子女一般

13、不会患病(除非发生新的基因突变)。 单基因病医学知识培训22常染色体完全显性遗传的特点 致病基因的遗传与性别无关，即男AD的常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型 子代类型患者(Aa）正常(aa) 1/2患者(Aa） 1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa) 1/4患者(AA） 2/4患者(Aa) 1/4正常(aa)单基因病医学知识培训23AD的常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型 2、不完全显性(incomplete dominance)杂合子(Aa)的表现型介于显性纯合子(AA)和隐性纯合子(aa)之间，也称半显性(semidominance) 。如：家族性高胆固醇血

14、症、软骨发育不全、对苯硫脲的尝味能力AAAaaa单基因病医学知识培训242、不完全显性(incomplete dominance)杂纯合尝味者：(TT)：1/750000-1/3000000杂合尝味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：1/24000人类对苯硫脲的尝味能力单基因病医学知识培训25纯合尝味者：(TT)：1/750000-1/3000000人PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。当尝味者TT与盲味者tt婚配时，其子女者将是杂合子尝味者Tt；尝味者Tt与味盲者tt婚配时，则他们的子女是杂合子尝味者Tt和味盲者tt的可能性各为1/2；若两个杂合子尝味者Tt婚配，其子女中

15、出现尝味者TT、尝味者Tt和味盲者tt的可能性分别为1/4、1/2和1/4。 单基因病医学知识培训26PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。单基因病医学PTC尝味能力系谱TT：尝味能力强 Tt：尝味能力较弱 tt：味盲者单基因病医学知识培训27PTC尝味能力系谱TT：尝味能力强 单基因病医学知识培训27软骨发育不全 AchondroplasiaFGFR3基因突变单基因病医学知识培训28软骨发育不全 AchondroplasiaFGFR3基因突变一个软骨发育不全症系谱图12213Aa aa AAAa Aa单基因病医学知识培训29一个软骨发育不全症系谱图12213Aa aa 18世纪西班

16、牙画家委拉斯凯兹的名画：宫廷中的侏儒弄臣单基因病医学知识培训3018世纪西班牙画家委拉斯凯兹的名画：宫廷中的侏儒弄臣单基因病3、不规则显性遗传（irregular dominant inheritance） 在AD遗传中，杂合子（Aa）在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状,或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。 例：多指（趾）， Marfan综合征单基因病医学知识培训313、不规则显性遗传（irregular dominant 外显率（penetrance） 是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。 完全外显: 在若干个具有致病基因的个体中

17、，每 一个体的致病基因均得到表达，此时外 显率为100 不完全外显（或外显不完全）:只部分个体的基因 得到表达 单基因病医学知识培训32外显率（penetrance） 是指一定基因型的个体在一个多指（趾）症的系谱 I3 应患有多指而未表达出来单基因病医学知识培训33一个多指（趾）症的系谱 I3 应患有多指而未表达出来单基因表现度（expressivity） 是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。 例如：Marfan综合征 一种少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。单基因病医学知识培训3

18、4表现度（expressivity） 是指具一定基因型Marfan syndrome单基因病医学知识培训35Marfan syndrome单基因病医学知识培训35不规则显性的原因环境因素遗传背景 主基因-对表型有显著效应的基因，即控制单 基因性状形成的基因修饰基因-某些基因对某一遗传性状并无直接 影响，但它可以加强或减弱与该性状有 关的主基因的作用。单基因病医学知识培训36不规则显性的原因环境因素单基因病医学知识培训364、共显性(codominance) 杂合子中，一对等位基因没有显性和隐性的区别，它们的作用都完全表现出来。 如人类ABO血型、MN血型、人类白细胞抗原（HLA）等。单基因病医

19、学知识培训374、共显性(codominance)单基因病医学知识培训37人类的ABO血型决定于第9号染色体上的一组复等位基因：IA、IB和i复等位基因：在群体中，一对特定的基因位点上的等位基因不是两个，而是3个或3个以上。但对每一个体来说，只能具有其中某两个。血型(表型)抗原基因型AAIAIA ， IAiBBIBIB， IBiABA，BIAIBO-ii单基因病医学知识培训38人类的ABO血型决定于第9号染色体上的一组复等位基因：IA、双亲的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型AAA，OB，ABAOA，OB，ABABA，B，AB，O-AABA，B，ABOBBB，OA，ABBOB，OA

20、，ABBABA，B，ABOABOA，BAB，OABABA，B，ABOOOOA，B，AB双亲和子女之间血型遗传的关系单基因病医学知识培训39双亲的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型AAAMN血型 由M和N这对等位基因所决定的，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血，N决定N型血。 MM M型血 NN N型血 MN MN型血 单基因病医学知识培训40MN血型 由M和N这对等位基因所决定的，二者之间带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100) 1 2 3 4 5 1 2 1 2 3

21、40424521325、延迟显性遗传（delayed dominant inheritance）02040608010001020304050607080单基因病医学知识培训41带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待一个遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱单基因病医学知识培训42一个遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱单基因病医学知识6、从性显性遗传(sex-influenced dominant inheritance) 杂合体（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 血色素沉着症早秃 杂合子Bb ：男性表现斑秃 女性不表现女性纯合子BB 才

22、表现） 单基因病医学知识培训436、从性显性遗传(sex-influenced domina第三节 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance, AR) ：是指位于常染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传方式。杂合体不发病，而是携带着致病基因向后代传递，称为携带者。目前已知的此类遗传性状有1730种。常见有：先天性耳聋、白化病、苯丙酮尿症、黑朦性痴呆、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、镰状细胞贫血、地中海贫血、囊性纤维化等单基因病医学知识培训44第三节 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传(autosoma单基因病医学知识培训培训课件单基因病医

23、学知识培训46单基因病医学知识培训46白化病发病机制单基因病医学知识培训47白化病发病机制单基因病医学知识培训47白化病婚配图解 Aa AaA a A a AA Aa Aa aa正常人 正常人 正常人 患者单基因病医学知识培训48白化病婚配图解 Aa 香港大学校长徐立之教授定位克隆CF基因 囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）：主要表现为外分泌腺的功能紊乱，有肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列症状，以呼吸系统损害最为突出。病因：CF基因突变纯合子，白种人中常见。单基因病医学知识培训49香港大学校长徐立之教授定位克隆CF基因 囊性纤维化（

24、cyst地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫 出生后1年内发病 多于未成年前因严重贫血而夭折 输血和去铁治疗可维持,代价昂贵病因： 基因纯合突变导致链减少，未能与链结合的链不稳定，易发生沉淀，形成4，导致红细胞在骨髓或脾内破坏从而发生贫血。单基因病医学知识培训50地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫单基因病医学知识培训50一种神经性的肌肉萎缩疾病,因脊髓的前角运动神经元退化，造成身体近端部和四肢渐进性、对称性肌无力、肌萎缩常染色体隐性遗传病发病率为1/6,000-1/10,000,携带率为1/40-1/60患者多因呼吸系统感染而死亡脊肌萎缩症Spinal Muscular Atrophy (SMA

25、)单基因病医学知识培训51一种神经性的肌肉萎缩疾病,因脊髓的前角运动神经元退化，造成身研 究 背 景 SMA的临床分型类型发病年龄(月)最佳运动功能死亡年齡(岁)I型(严重型)0 - 6不会坐 2II型(中间型) 2III型(慢性型) 18曾经会走成人Munsant: Workshop Report International SMA Collaboration, 1991Type IType IIType IIIType IIType III单基因病医学知识培训52研 究 背 景 SMA的临床分型类型发病年龄最佳运动功一些常染色体隐性遗传病举例 疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位镰状

26、细胞贫血sickle cell anemia60390311p15.5婴儿黑蒙性白痴Tay-Sachs disease27280015q23-q24-地中海贫血beta-thalassemias14190011p15.5同型胱氨酸尿症homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿症phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏症pyruvate kinase deficiency of erythrocyte2662001q21尿黑酸尿症alkaptonuria2035003q21-q23Friedreich家族性共济失调Friedreich ataxi

27、a20890011q22.3Bardet-Biedl综合征Bardet-Biedl syndrome20990020p12半乳糖血症galactosemia2304009p13肝豆状核变性Wilson disease27790013q14.3-q21.1粘多糖累积症I型mucopolysaccharidosis type I2528004p16.3先天性肾上腺皮质增生adrenal hyperplasia, congenital2019106p21.3血浆活酶前体缺乏症PTA deficiency2649004q35囊性纤维变性cystic fibrosis2197007q31.2血色素沉着症hemochromatosis2352006p21.3单基因病医学知识培训53一些常染色体隐性遗传病举例 疾病中文名称疾病英文名称OMIMAR系谱特点：1.致病基