2022年医学专题-NSAIDs所致消化道粘膜损伤的防治

1、第一页，共六十六页。NSAIDs概述(i sh)NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第二页，共六十六页。 1898年，德国拜耳公司合成了阿司匹林( s p ln)，标志着NSAIDs时代的开始中国早期(zoq)的阿司匹林广告第三页，共六十六页。古希腊、罗马用柳树皮叶等1860年 合成(hchng)水杨酸1898年 合成阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美辛1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布第四页，共六十六页。COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普

2、生、吲哚美辛、大剂量(jling)阿司匹林、尼美舒利等COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林第五页，共六十六页。解热作用(zuyng)镇痛作用消炎作用创伤(chungshng)/过敏原细胞膜磷脂(ln zh)花生四烯酸内过氧化物白三烯及相关化合物前列腺素及其他介质合成与释放红肿瘙痒疼痛NSAIDs环氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制第六页，共六十六页。NSAIDs广泛应用于临床各科室风湿性疾病(jbng)预防心血管疾病炎性疾病：骨关节炎软组织疾病和运动性损伤止痛第七

3、页，共六十六页。NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤(snshng)机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第八页，共六十六页。消化道不良反应心血管系统不良反应肝脏不良反应泌尿系统不良反应血液(xuy)系统不良反应神经系统不良反应过敏反应第九页，共六十六页。消化道损害的主要症状消化不良上腹疼痛恶心食欲减退消化道损害的主要表现黏膜炎症(ynzhng)或糜烂溃疡第十页，共六十六页。美国长期服用NSAIDs药物(yow)的人群中约25%出现消化性溃疡，其中2-4%的患者发生溃疡穿孔。导致每年约100000人次住院，其中致死病例大于7000例亚太地区14个国家1826

4、例患者的内镜检查中证实：NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向 -长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损 -同时有24%的患者有明显的溃疡Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.蒋宗滨.非甾体抗炎药不良反应的临床研究.中国(zhn u)疼痛医学杂志. 2006 12(4) 第十一页，共六十六页。西班牙26所医院2001年资料，8010例严重消化道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由NS

5、AIDs引起的死亡率占总体(zngt)：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%Angel LANAS et al. Chin J Dig Dis. 2006;7(3):127-33.第十二页，共六十六页。NSAIDs药物心血管不良反应多发生于COX-2药物2005年APPROVE和APC研究报道(bodo)了COX-2药物增加心血管不良反应发生概率第十三页，共六十六页。有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期(chngq)服用罗非昔布增加发生血管栓塞的累患率两组间前18个月血管栓塞(shuns)累患率无明显

6、差异，后18个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组Bresalier RS , Sandler RS et al. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1092 102 .第十四页，共六十六页。塞来昔布增加(zngji)心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关三组年均(nin jn)发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分别为11.4、7.8、3.4n=2035Solomon SD , McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005 ; 352 : 1074 80 .第十五页，共六十六页。NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化

7、道防御机制(fn y j zh)NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第十六页，共六十六页。胃粘液(zhn y)-黏膜屏障粘液层上皮细胞pH2pH7胃腔第十七页，共六十六页。上皮细胞分泌HCO3-,扩散入粘液,中和胃腔中反弥散来的H+, 维持胃腔与黏膜间的pH阶差完整(wnzhng)的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件第十八页，共六十六页。黏膜的血运循环和上皮细胞更新胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须正常胃、十二指肠黏膜细胞(xbo)周转很快，3-5天就更新一次在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下

8、血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一第十九页，共六十六页。表皮生长因子(EGF)促进(cjn)损伤修复表皮(biop)生长因子EGF上皮细胞移行(y xn)分裂,分化,增殖第二十页，共六十六页。早期修复: EGF促进损伤周边上皮细胞移行(y xn)覆盖损伤部位,迅速恢复其完整性,又称整复(restitution),发生于损伤后数分钟晚期修复:EGF强烈促进细胞分裂,分化,增殖,完成最终修复第二十一页，共六十六页。前列腺素（PG）对胃黏膜上皮细胞的保护作用促进胃黏膜上皮细胞分泌

9、黏液和CHO3- 加强黏膜血运循环和蛋白质合成 因此前列腺素是增强黏膜细胞(xbo)上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素第二十二页，共六十六页。NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制(fn y j zh)NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治第二十三页，共六十六页。胃黏膜直接毒性作用抑制前列腺素合成(hchng)促进炎性介质释放第二十四页，共六十六页。NSAIDs进入黏膜上皮细胞, 使细胞渗透性增加(zngji)NSAIDs在细胞内产生大量的H+, 产生细胞毒作用NSAIDs在胃腔内形成大量的H+第二十五页，共六十六页。NSAIDs在胃腔酸性环境(hun

10、jng)中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面(biomin)电离，产生H+干扰(gnro)胃黏膜上皮正常代谢和修复消化道损伤NSAIDs在胃腔内电离，产生H+消耗粘液-碳酸氢盐屏障中的HCO-第二十六页，共六十六页。COX-1(生理性)COX-2（炎症诱导）NSAIDs细胞保护作用血小板活性前列腺素前列腺素花生四烯酸COX-2 选择性NSAIDsVane JR, Bottling RM.Thromb Res 2003; 110: 255-258.第二十七页，共六十六页。PG合成(hchng)减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少胃黏膜上皮细胞缺乏粘液-碳酸氢根屏障保

11、护易受胃酸侵蚀第二十八页，共六十六页。花生(hu shn)四烯酸COX途径(tjng)抑制LOX途径(tjng)增强NSAIDs白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸环氧合酶（COX）代谢途径脂加氧酶（LOX）代谢途径中性粒细胞趋化黏附血管内皮黏膜血流灌注减少第二十九页，共六十六页。白三烯引起(ynq)细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基O2-对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整 栾好波，齐鲁要事(yo sh)，2007 26（5）：297-299第三十页，共六十六页。黏膜防御屏障NSAIDs损伤机制粘液碳酸氢盐层 对细胞的毒性

12、作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘液碳酸氢盐屏障上皮细胞层多重因素破坏上皮细胞及腺体胃黏膜血流抑制PG合成炎性介质释放中性粒细胞黏附第三十一页，共六十六页。NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致(su zh)消化道损伤的防治第三十二页，共六十六页。评估患者NSAIDs致消化道损伤(snshng)危险度合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡第三十三页，共六十六页。ACGNSAIDs相关溃疡指南指出：NSAIDs相关溃疡高危人群(rnqn)有：既往的溃疡病史高龄(65岁)持续小剂量阿司匹林（展开）NSAIDs药物剂量使用过大与抗凝剂的联合使用与糖

13、皮质激素的联合使用心血管系统疾病史嗜烟酒史Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.第三十四页，共六十六页。ACG指南指出布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤(snshng)风险较小舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大第三十五页，共六十六页。高危因素相对危险度年龄6075岁2.05.5有上消化道疾病史1.25.3有消化性溃疡病史2.33.1有过消化道出血史2.613.5大剂量NSAIDs7.0中等剂量NSAIDs9.0持续小剂量阿司匹林1.512.7持续抗凝治疗6.419.3长期服

14、用皮质类固醇激素1.62.2长期服用选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）6.3严重的类风湿性关节炎2.3心脏病史1.31.8幽门螺杆菌阳性1.82.4Rostom A, Moayyedi P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Mar 1;29(5):481-96.第三十六页，共六十六页。一项包括2,747名类风关患者及1,091名骨关节炎患者的研究显示治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs药物而住院的比率(bl)约为1.58%服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的比率高出5.2倍Fries JF, Williams CA et a

15、l.Am J Med. 1991 Sep;91(3):213-22.第三十七页，共六十六页。高危History of a previously complicated ulcer, especially recent大于2个危险因素中等危险 (1 2 危险因素)年龄 65岁大剂量NSAIDs治疗有溃疡病史长期服用(f yn)阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药低位无危险因素第三十八页，共六十六页。ACG指南指出- 幽门螺杆菌H. pylori是NSAIDs致消化道损伤独立(dl)危险因素第三十九页，共六十六页。该研究包括了2002年前16项病例对照研究，结果发现NSAIDs是致消化道损伤风险最高的

16、因素，其比值(bzh)比（OR）为4.85HP感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比（OR）为1.79但NSAIDs与HP感染同时存在时，其比值比（OR）为6.13，几乎是两者单独比值比之和Huang JQ , Sridhar S. Lancet 2002 ; 359 : 14 22 .第四十页，共六十六页。消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008 黄山）指出 胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除(qngch)并抑制自由基作用，对NSAIDs溃疡有治疗作用中华(Zhnghu)消化杂志编委会，2008 28(7) 447-450第四十一页，共六十六页。达喜作为胃黏膜保护剂的代表药物，形成保护层并上

17、调防御修复因子，多种机制对抗NSAIDs所致(su zh)消化道损伤第四十二页，共六十六页。达喜胃黏膜表面形成保护层，即刻中和胃酸(wi sun)，维持胃腔ph3-5正常范围Miederer SE ,et al. 2003 4(3): 140-146(7)第四十三页，共六十六页。第四十四页，共六十六页。机制一：达喜保护胃黏膜免受NSAIDs直接侵袭，与PPI协同保护胃黏膜机制二：达喜促进前列腺素生成，多重机制对抗NSAIDs所致消化道损伤(snshng)机制三：达喜促进EGF生成，促进胃黏膜上皮细胞更新，加速NSAIDs所致消化道损伤修复第四十五页，共六十六页。PPI抑制(yzh)胃壁细胞Na

18、+-K+-ATP酶活性胃酸分泌(fnm)减少保护(boh)胃黏膜免受H+侵袭达喜于胃黏膜表面层状网络晶格沉积及时中和胃酸形成保护膜及HCO3-储池中和NSAIDs电离出的H+，减少NSAIDs对胃黏膜的直接刺激孙波 李兆申,世界华人消化杂志, 20008(3)第四十六页，共六十六页。NSAIDs减少(jinsho)内源性前列腺素生成改善(gishn)胃黏膜血流胃黏膜血供不足(bz)胃黏膜上皮细胞保护损伤促碳酸氢盐分泌保护达喜促进前列腺素合成张金章，黄裕新世界华人消化杂志，1999，7(5)：410411第四十七页，共六十六页。达喜促进(cjn)胃黏膜上皮细胞EGF与EGFR表达胃黏膜上皮细胞修

19、复(xif)NSAIDs致胃黏膜上皮细胞膜凋亡(dio wn)PPI诱导细胞凋亡Tarnanski AS, et al.JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98第四十八页，共六十六页。G1期G2期S期对照组49.518.429.4奥美拉唑组45.3*27.4#30.3奥美拉唑致胃SGC-7901细胞株细胞周期改变(gibin)()与对照组比较，*:P0.05，#:P0.05。表明奥美拉唑早期致细胞(xbo)周期改变，后出现细胞(xbo)凋亡朱永良、杜勤，中华(Zhnghu)消化杂志2001 21(4)：212-214第四十九页，共六十六页。对这些细胞进行p53、GADD45

20、、p15，16，18，19和bcl-2测定结果均无显著改变，提示奥美拉唑不影响(yngxing)这些基因的活性状态奥美拉唑作用前胞内ATP合酶活性为0.326-0.387，而在奥美拉唑作用72 h后降为0.054-0.103。ATP合酶活性出现显著下降，提示奥美拉唑可能通过影响线粒体而致细胞调亡第五十页，共六十六页。多项临床(ln chun)及基础研究表明- 达喜有效防治NSAIDs所致消化道损伤第五十一页，共六十六页。分别以萘丁美酮(瑞力芬)、吲哚美辛(消炎痛)、乙酰水杨酸(阿斯匹林)复制大鼠NSAIDs所致胃粘膜损伤模型(n=56)以光镜和扫描电镜观察损伤及预防应用(yngyng)西咪替丁

21、、铝碳酸镁及硫糖铝后胃粘膜形态学改变，同时测定胃粘膜血流(GMBF)、6-酮-前列环素F1(6-keto-PGF1)、胃粘膜损伤指数（LI）水平孙波 李兆申，世界华人消化(xiohu)杂志，2000 8（3）第五十二页，共六十六页。预先服胃达喜能显著(xinzh)增加胃黏膜血流量GMBF（2.890.80V），显著提高胃黏膜6-ketoPGF1水平（9447ng/g），显著降低黏膜损伤指数LI（1.040.76），与吲哚美辛组相比均P0.01第五十三页，共六十六页。Tarnanski的研究比较了达喜、奥美拉唑促胃黏膜EGF、EGF-R作用将64只老鼠(lo sh)随机分为三组，分别给予达喜、奥

22、美拉唑、生理盐水，比较EGF及EGF-R表达水平Tarnanski AS,Tomikawa M. JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98第五十四页，共六十六页。显示：达喜与安慰剂比较(bjio),可显著增加EGF和EGFR水平(P0.001)第五十五页，共六十六页。84只大鼠分别预防性给予铝碳酸镁、0.9氯化钠溶液鼻饲(b s)4天第4天给药后用阿司匹林建造消化道损伤模型第5天处死大鼠用透射电镜检测细胞间隙的变化张冬红 董秀云等，中华消化(xiohu)杂志， 2008，28（5）：328332第五十六页，共六十六页。研究显示：达喜预处理的阿司匹林损伤(snshng)模型组

23、中，胃黏膜上皮细胞间隙显著小于生理盐水对照组（P0.05）第五十七页，共六十六页。一项多中心随机双盲对照研究包括了170名类风关患者，均使用双氯酚酸、吡罗昔康治疗类风关1月以上，并出现上消化道不适或已内镜下确认有消化道黏膜损伤的患者随机分为(fn wi)两组，继续服用小剂量NSAIDs药物111.2mmol/天，一组同时服用达喜27.8mmol/天，另一组为对照组Dollinger HC, Liszkay M. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5 (3): 133-137 第五十八页，共六十六页。类风湿性关节炎长期服用(f yn)NSAIDs患者服用达喜3周

24、-6周后，治疗成功率达88%，而对照组为66.7%，达喜显著减轻长期服用NSAIDs所致消化道损伤（p0.001）平均黏膜损伤(snshng)指数胃黏膜损伤(snshng)（n=150）第五十九页，共六十六页。类风关患者长期(chngq)服用小剂量NSAIDs药物，很有可能发生NSAIDs所致消化道损伤，甚至内镜下可见的黏膜损伤如果必须长期服用NSAIDs，加用胃粘膜保护剂能有效预防、治疗NSAIDs相关消化道损伤第六十页，共六十六页。采用多中心、随机、平行对照研究，将88例经胃镜证实伴幽门螺杆菌感染的成人活动期胃溃疡患者(hunzh)，随机分为试验组(45例)和对照组(43例)治疗第1周两组均予幽门螺杆菌根除三联疗法，试验组同时给予铝碳酸镁