淋巴瘤与发热课件

1、淋巴瘤与发热武汉协和医院血液病学研究所邹 萍淋巴瘤与发热武汉协和医院血液病学研究所主要内容淋巴瘤的概况淋巴瘤与发热淋巴瘤与噬血细胞综合征主要内容淋巴瘤的概况淋巴瘤的概况淋巴瘤与发热课件恶性淋巴瘤是淋巴结及（或）淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤西方国家淋巴瘤的发病率居癌肿第6位我国淋巴瘤的发病率居癌肿第9位（男性），第11位（女性）发病高峰：31-40岁NHL发病率以每年3%-4%的速度增长预后显著差异（惰性、侵袭性、高侵袭性，5年生存率70%、50%、30%）疗效明显改善（可“治愈”）概 述恶性淋巴瘤是淋巴结及（或）淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤概 非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率逐年增加/statfac

2、ts/html/nhl.html非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率逐年增加http:/see分期成熟B细胞、T细胞及NK细胞肿瘤的WHO分类（2008）成熟B细胞肿瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤B-细胞前淋巴细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，不能分类*脾弥漫红髓小B细胞淋巴瘤*毛细胞白血病-变异型*淋巴母细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症（Waldenstrms巨球蛋白血症）重链病重链症重链症Mu重链症浆细胞骨髓瘤孤立性骨浆细胞瘤骨外浆细胞瘤结外粘膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤结内边缘区B细胞淋巴瘤*儿童结内边缘带B细胞淋巴瘤*滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤*原发皮肤滤泡中心淋巴瘤套

3、细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特殊类型T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤*原发性皮肤DLBCL，腿型慢性炎症相关性DLBCL淋巴瘤样肉芽肿原发性纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤原发性渗漏性淋巴瘤伯基特淋巴瘤介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类 的B细胞淋巴瘤介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能 分类的B细胞淋巴瘤*斜体字的组织学类型是暂定类型，WHO工作组认为目前

4、尚无足够证据表明其为独立疾病。非霍奇金淋巴瘤分期成熟B细胞、T细胞及NK细胞肿瘤的WHO分类（2008）分期成熟T细胞及NK细胞肿瘤的WHO分类（2008）成熟T细胞肿瘤及NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤T-细胞前淋巴细胞 白血病T大颗粒淋巴细胞白血病慢性NK细胞淋巴增殖性疾病*侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活 动性EBV感染相关）种痘水疱样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病Szary综合征原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增生性疾病淋巴瘤样丘疹病原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤原发性皮肤-T细胞淋巴瘤原发

5、性皮肤侵袭性表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤*外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性*结节性淋巴细胞为主淋巴瘤经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型 淋巴丰富型 混合细胞型 淋巴细胞消减型移植后淋巴组织 增生性疾病（PTLD）早期病损浆细胞增生单核细胞增多症样PTLD多发性PTLD单形性PTLD（B-、T/NK细胞型）#经典霍奇金淋巴瘤型PTLD引自：Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.Word Health Organization Classification of Tumours of th

6、e Haematopoletic and Lymphoid Tissues. IARC Press:Lyon 2008.*斜体字的组织学类型是暂定类型，WHO工作组认为目前尚无足够证据表明其为独立疾病。#这些病损根据相应白血病或淋巴瘤来进行分类 。非霍奇金淋巴瘤分期成熟T细胞及NK细胞肿瘤的WHO分类（2008）成熟T细淋巴瘤伴发热淋巴瘤伴发热肿瘤性发热占FUO的20%淋巴瘤以发热为首发表现占14%-20% Hodgkin Lymphoma (HL) Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)肿瘤性发热占FUO的20%HL：周期热（Pel-Ebstein热）占15%的患者伴有周期热的

7、HL病程可长达3-4年病程早期发热占30%-50%HL：周期热（Pel-Ebstein热）占15%的患者NHL：高恶性度淋巴瘤发热比例高 NK/T、弥漫大B、淋巴母细胞淋巴瘤结外淋巴瘤伴发热最易误诊以发热为主要或唯一表现，40%病变隐匿病变广泛者常伴有发热病变进展，扩散者易伴有发热NHL：病因：感染性非感染性病因：感染性感染性发热原因免疫功能低下伴发热中性粒细胞缺乏、免疫功能缺陷、菌群失调、生理屏障受损感染性发热原因免疫功能低下伴发热淋巴瘤与发热课件感染性发热的诊断中性粒细胞减少/缺乏体温38.5连续三天，不能以常见非感染性发热解释者有感染的系统表现或影像学特征 符合3条中之2条即可诊断感染性

8、发热感染性发热的诊断中性粒细胞减少/缺乏非感染性发热发热的机制肿瘤组织核蛋白亢进肿瘤细胞坏死人体白细胞对组织坏死的反应肿瘤组织释放内源性致热原非感染性发热发热的机制病例 1男，52岁间断高热一月余，抗生素治疗无效多项检查正常，ENA(-),甲免全套（-），结核试验（-）骨髓细胞学可见异常细胞PET-CT：脾脏稍大，代谢增高脾脏切除，病检：弥漫大B细胞淋巴瘤病例 1男，52岁 病例 259岁男性患者因“畏寒发热一月”入院患者于1月前开始无明显诱因出现畏寒发热，体温达39.0以上，可自行出汗退热，每日发作1-2次，伴咳嗽、咳少许白色泡沫痰，无皮疹及关节疼痛。曾在市某医院给予“头孢菌素类”抗生素静滴

9、7天，后改用“喹诺酮类”抗菌药静滴2天，症状无明显改善 病例 259岁男性患者入院检查血常规：WBC 6.54G/L，Hb 116g/L，N 63.6%, L 21.9%肝肾电正常，总蛋白52g/L，白蛋白29g/L，LDH 626U/L尿常规：蛋白2+，潜血2+血沉59mm/h， hsCRP 63.7mg/l，降钙素原23.96ng/mlENA全套（-），ANCA全套（-），病毒全套（-）结核相关抗体（-）入院检查血常规：WBC 6.54G/L，Hb 116g/L，脾大，代谢弥散增高，建议结合专科检查进一步除外淋巴瘤等血液系统疾病双侧颈部小淋巴结部分代谢轻度增高，右颈部区稍著，多考虑炎性变纵

10、隔及双肺门淋巴结，部分代谢轻度增高，多为非特异性改变全身其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变浸润及转移征象PET-CT脾大，代谢弥散增高，建议结合专科检查进一步除外淋巴瘤等血液系CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，累及脾门淋巴结（3/3枚）免疫组化染色示肿瘤细胞： CD20(+)CD5(+)MUM(+)PAX5(+)BCL2(+)Ki67(LI:90%) CD3(-)CD21(-)CD30(-)CD10(-)BCL6(-)CyclinD1(-)原位杂交检测EBV：EBER（-）脾脏病检CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，累及脾门淋巴结（3/3枚）脾该病例诊断：高恶性度淋巴瘤结外浸润确诊后二次骨穿淋巴瘤骨髓

11、浸润提示疾病进展该病例诊断：淋巴瘤并发热特征无规律可循，可伴有盗汗，体重下降，全身中毒症状不明显抗感染治疗无效皮质激素，非甾体类药物可退热可伴有/多系统受损征象易并发噬血细胞综合征淋巴瘤并发热特征无规律可循，可伴有盗汗，体重下降，全身中毒症淋巴瘤与噬血细胞综合征淋巴瘤与噬血细胞综合征男，68岁，公职人员持续高热三周入院入院时，发热、脾大、黄疸、DIC、（纤原降低）、铁蛋白20000ng/ml，高甘油三酯血症入院诊断：FUO 噬血细胞综合征 确诊：骨髓活检 T细胞淋巴瘤 获得性噬血细胞综合征病例 1男，68岁，公职人员病例 1病例 2男、67岁高热二月余入院间断高热二月余，体温39.7 -37

12、，抗生素治 疗无效PET-CT阴性（肝脾淋巴结肿大，代谢不高）骨髓细胞学：发现异常细胞克隆群，占34%免疫标记为NK细胞来源入院诊断：FUO 获得性噬血细胞综合征确诊：NK细胞白血病 获得性噬血细胞综合征病例 2男、67岁淋巴瘤与噬血细胞综合征由于骨髓或淋巴组织中巨噬细胞受肿瘤刺激后，吞噬各种血细胞的一组临床症候群临床特征：发热，肝脾或淋巴结肿大，全血细胞减少，3/4骨髓噬血细胞增多（2%），肝功能异常，病死率达80%淋巴瘤与噬血细胞综合征由于骨髓或淋巴组织中巨噬细胞受肿瘤刺激继发性HLS病因分型感染相关性 大多由病毒感染引起，半数以上为EBV疱疹病毒，CMV 也可由细菌、真菌、原虫等感染引起

13、 肿瘤相关性 可发生于恶性肿瘤治疗前或治疗过程中 多见于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等，其中以淋巴瘤最为常见，成人多于儿童，NK/T最为多见继发性HLS病因分型感染相关性 病因分析-文献资料文献一：北京协和医院邹农等，2007年确诊HLS 34例（男/女 = 20/14）病因确诊：病毒感染11例32.4%细菌感染3例8.8%NHL9例26.5%免疫系统疾病5例14.7%病因未明6例17.6%病因分析-文献资料文献一：北京协和医院邹农等，20文献二：北京友谊医院王昭等，2009年病毒感染12例细菌感染5例真菌感染2例TB感染1例衣原体感染1例21例 48.8 %

14、MDS 2例NHL 12例SLE 1例Stills 2例原因不明 5例14例 32.6% 3例 7% 5例 11.6%n=43文献二：北京友谊医院王昭等，2009年病毒感染12例细菌感染武汉协和医院血液重症监护室 2013年：n = 8 符合诊断标准 感染性：2 （病毒） 淋巴瘤：4 （NK-NHL2例、T-NHL2例） 原因不明：2武汉协和医院血液重症监护室56例HLS主要临床表现 发热 56例（100%） 脾大 42例（75%） 肝大 35例（63%） 淋巴结肿大 38例（68%） 符合诊断标准 邱春红等，临床和实验医学杂志，201056例HLS主要临床表现 邱春红等，临床和实验医学杂志，

15、实验室异常 贫血 89-100% 血小板减少 82-100% 中性粒细胞减少 58-87% 高甘油三酯血症 59-100% 低纤维蛋白原血症 19-85% 高胆红素血症 74%实验室异常 贫血 HLS诊断标准2004（一）如符合以下1或2项之一 的诊断可确立(1) 分子诊断与HLS 相一致（如存在 PRF或SAP基因突变）诊断HLS(2) 符合以下8项HLS 诊断标准中的5项以上 临床标准： 最初的诊断标准（在所有的HLS患者进行评估）（1）发热（ 38.5 1W）（2）脾大（肋下3cm）（3）血细胞减少（累及外周血 2-3 系血细胞）: 血红蛋白 90g/L （ 4 周的婴儿： Hb 120

16、g/L） 血小板 100109/L 中性粒细胞 1.0109/L获得性NLH缺乏特异性的临床表现和实验室检查，使HLS的确诊困难HLS诊断标准2004（一）如符合以下1或2项之一 的诊断可组织病理学标准：（4）高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症: 空腹甘油三酯3.0 mmol/L ( 即265mg/dl)或3SD正常值 纤维蛋白原1.5 g/L或3SD正常值（5）铁蛋白500g/L（6）NK细胞活性低或缺如（依据当地的实验室检验作参考）（7）可溶性CD25（即可溶性IL-22 受体）2400 U/ml（8）骨髓或脾或淋巴结内见噬血细胞增多，无恶性肿瘤的证据组织病理学标准：噬血细胞在诊断的价值

17、（二）武汉协和门诊 2004.102009.8 29/14563例：噬血细胞综合征（细胞形态学） 排除 7/29 ：非HLS北京友谊医院 确诊HLS 43例：可见噬血细胞 确诊非HLS中4例可见噬血细胞结论： 噬血细胞现象在诊断HLS不起主导作用 更可靠、敏感的指标： NK细胞活性检测（）100% SCD25水平测定（） 93%噬血细胞在诊断的价值（二）武汉协和门诊 2004.102淋巴瘤与发热课件淋巴瘤与发热课件治疗治疗原则：本病发展快，预后差，一旦诊断应当马上治疗，甚至可以在不完全符合诊断标准时，边治疗，边观察病情变化治疗治疗原则：IVIG：抑制淋巴细胞和巨噬细胞活性，减少吞噬血细胞作用皮质类固醇 ：抑制T细胞产生细胞因子CsA：抑制T细胞活化（目的浓度200mg/L） VP-16：减少或抑制淋巴因子，对单核和组织细胞有作用细胞毒药物：CHOP、抗CD25单抗支持治疗：抗生素、抗病毒、抗真菌IVIG：抑制淋巴细胞和巨噬细胞活性，减少吞噬血细胞作用武汉协和医院血液重症监护室 2013年：噬血细胞综合征 8 例（男:5，