医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病培训课件

1、医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病英国阿伯丁大学病理系 Kerr教授 1972年Kerr在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶， 就把它称作 Apoptosis。第一节 细胞凋亡概述2医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病英国阿伯丁大学病理系 Kerr教授 1972年Kerr 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，又称程序性细胞死亡PCD（programmed cell death）。Apoptosis定义3医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死细胞坏死（necrosi

2、s）： 严重损伤因素（如：毒物中毒、严重缺血、缺氧、强酸、强碱、强大电流等）所致的细胞被动性死亡。4医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病细胞坏死（necrosis）： 严重损伤因素（如：毒物中细胞凋亡与坏死的比较坏死凋亡1.性质 病理性，非特异性 生理性或病理性，特异性2.诱导因素 强烈刺激，随机发生 较弱刺激，非随机发生3.生化特点 被动过程，无新蛋白 主动过程，有新蛋白合成， 合成，不耗能 耗能4.形态变化 细胞肿胀，细胞结构 细胞皱缩，核固缩，细胞 全面溶解破坏 结构完整5.DNA电泳 弥散性降解，电泳呈 DNA片段化，电泳呈梯状条 片状 带6.炎症反应 溶酶体破裂，局部炎 溶酶体相对完

3、整，局部无 症反应 炎症反应7.凋亡小体 无 有8.基因调控 无 有5医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡与坏死的比较坏死凋亡1.性质 病理 细胞凋亡的过程 1.诱导期：凋亡信号启动相关信号转导 2.效应期：相关基因接受信号合成凋亡相关酶 3.降解期：凋亡相关酶降解破坏多种基因及细胞6医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病 细胞凋亡的过程 1.诱导期：凋亡信号启动相关信号转导 2.空泡化（胞浆脱水）固缩（细胞体积缩小）出芽(内质网扩张突起)染色质边集凋亡小体 1. 形态学改变 细胞凋亡时的主要变化7医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病空泡化固缩出芽染色凋亡小体 1. 形态学改变 细胞凋亡

4、时的1）内源性核酸内切酶（DNase）激活2）Caspase（富含半胱氨酸的蛋白酶）激活2. 生化改变8医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病1）内源性核酸内切酶（DNase）激活2）Caspase（富3）DNA的片段化断裂典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现梯状条带）9医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病3）DNA的片段化断裂典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现凋亡信号胞内信号转导核酸内切酶激活Caspase激活执行凋亡凋亡清除第二节 细胞凋亡的调控10医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病凋亡信号胞内信号转导核酸内切酶激活执行凋亡凋亡清除第二节 1.生理性凋亡信号2）间接作用：睾丸组织与前

5、列腺上皮细胞等1）直接作用：糖皮质激素与淋巴细胞凋亡等凋亡信号11医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病1.生理性凋亡信号2）间接作用：睾丸组织与前列腺上皮细胞等12.病理性凋亡信号2）死亡受体的激活：Fas配体,TNR,DR3-5配体1）氧化应激的作用：活性氧的损伤3）线粒体结构和功能的改变12医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病2.病理性凋亡信号2）死亡受体的激活：Fas配体,TNR,D线粒体通透性转换孔(permeability transition pore，PTP) 正常情况关闭开放后可导致m下降而诱发凋亡13医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病线粒体通透性转换孔正常情况关闭开放后可导

6、致m下降而诱细胞凋亡的信号转导1.死亡受体介导的凋亡通路1）死亡配体：属于TNF超家族，如TNF-、Fas配体。2）死亡受体：可与相应配体结合，传递细胞凋亡信 号，如TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。14医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡的信号转导1.死亡受体介导的凋亡通路1）死亡配体：FasL FADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡生长因子、信号、Fas抗体FASFADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）；DED （death effector d

7、omain）。DEDDD【死亡受体通路】15医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病FasL FADDPro-caspa医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病培训课件细胞凋亡的执行1.Caspase（Asp特异的半胱氨酸蛋白酶）1）Caspase家族简介有14个家族成员（1998），分别是Caspase1-14 。第一个被发现的是Caspase1，也被称为ICE。富含半胱氨酸。17医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡的执行1.Caspase（Asp特异的半胱氨酸蛋白2）分型：启动型caspase-810 效应型 caspase-3、6、73）作用：灭活凋亡抑制物分解核膜下板层结构（lamin

8、s）分解细胞骨架相关活性蛋白瓦解核结构成碎片18医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病2）分型：启动型caspase-8103）作用：灭活凋亡1）作用：切割染色质DNA2）Ca2+/Mg2+增强其活性，Zn2+抑制其活性2.内源性核酸内切酶（DNase）19医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病1）作用：切割染色质DNA2）Ca2+/Mg2+增强其活性，1.抑制凋亡基因，如Bcl-2、Bcl-XL等 Bcl-2（B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）1）特点： 是第一个被确认的抑制凋亡基因；主要分布在线粒体内膜、细胞膜内表面等。细胞凋亡的基因调控20医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病1.抑制凋亡基因，如

9、Bcl-2、Bcl-XL等 Bcl-2（2）BcL-2抗凋亡机制：抗氧化抑制促凋亡蛋白质抑制促凋亡调节蛋白维持细胞钙稳态抑制凋亡蛋白酶21医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病2）BcL-2抗凋亡机制：抗氧化抑制促凋亡蛋白质抑制促凋亡调P53基因P53是一种DNA结合蛋白，负责检查染色体DNA，并修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡。2）促进凋亡基因，如P53、Bax、Bak等但如果P53发生突变或失活则抑制细胞凋亡。22医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病P53基因P53是一种DNA结合蛋白，负责检查染色体DNA3）双向调控基因是一种癌基因，也是重要的转录调节因子。具有双向调节作用，既能

10、诱导增殖，也能诱导凋亡。C-myc23医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病3）双向调控基因是一种癌基因，也是重要的转录调节因子。C-凋亡细胞的清除（吞噬细胞起主要作用）1.吞噬细胞凝集素的作用2.血小板反应蛋白介导吞噬3.磷脂酰丝氨酸受体的作用24医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病凋亡细胞的清除（吞噬细胞起主要作用）1.吞噬细胞凝集素的作细胞凋亡的生理意义1.确保正常发育、生长2.维持内环境稳定3.发挥积极的防御功能25医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡的生理意义1.确保正常发育、生长2.维持内环境稳定3第四节 凋亡异常与疾病26医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病第四节 凋亡异常

11、与疾病26医学超级全之病生临细胞凋亡异常与细胞凋亡异常1.细胞凋亡不足： 肿瘤、病毒感染性疾病、自身免疫病；2.细胞凋亡过度： AIDS、心脏疾病、神经元退行性疾病。27医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常1.细胞凋亡不足：27医学超级全之病生临细胞凋亡肿瘤 细胞凋亡不足肿瘤发生的主要途径是增殖过度、凋亡不足；抑制凋亡基因Bcl-2基因过高表达凋亡衰减（前列腺癌）；促凋亡基因如p53基因突变或缺失，肿瘤发生率。28医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病肿瘤 细胞凋亡不足肿瘤发生的主要途径是增殖过度、凋亡不2.病毒感染性疾病病毒逃避宿主防御机制：灭活P53、ICE、表达 Bcl-2或B

12、cl-2样蛋白。3.自身免疫病特征：自身抗原受到自身抗体或致敏T淋巴细胞的攻击而 造成的组织损伤和破坏。如：系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎等。29医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病2.病毒感染性疾病病毒逃避宿主防御机制：灭活P53、ICEHIV感染引起AIDS；其关键是CD4+淋巴细胞过度凋亡，免疫功能缺陷。1.HIV感染 细胞凋亡过度30医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病HIV感染引起AIDS；1.HIV感染 细胞凋亡过度32.心肌缺血与再灌注损伤凋亡特点：早期凋亡为主，晚期坏死为主梗死灶中央以坏死为主，周边凋亡为主 I/R引起的细胞凋亡有时比单纯缺血更严重 慢性、轻度缺血以凋亡为主，急性、重度缺血常常发生坏死凋亡发生机制：氧化应激；Fas受体上调；p53基因转录增强。31医学超级全之病生临细胞凋亡异常与疾病2.心肌缺血与再灌注损伤凋亡特点：凋亡发生机制：31医学超级特点： 特定神经元进行性丧失