《二甲双胍临床应用专家共识》解读课件

1、二甲双胍临床应用专家共识解读GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 主要内容共识制订的背景共识重点内容解读GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 多数国际指南推荐二甲双胍是2型糖尿病治疗的唯一一线药物American Diabetes Association. Diabetes Care,2014,37 Suppl 1: S14-80.GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 2013 中国2型糖尿病防治指南二甲双胍为一线首选用药二甲双胍为 一线首选取消二/三线的备选路径如血糖控制不达标(AIC

2、7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二酮类基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二酮类/ 胰高血糖素样肽1受体激动剂-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预2013年版中国2型糖尿病防治指南GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 然而临床医生、患者存在对二甲双胍使用的误区因担心胃肠道反应未能发挥二甲双

3、胍的剂量优势因担心二甲双胍损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机在二甲双胍的基础上如何选择二线降糖药物？GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 共识共参考106篇国内外著作、指南及研究重点参考了很多来自中国人群的研究GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 共识于2014年8月同时发表于中国糖尿病杂志与药品评价GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 共识中的主要推荐意见推荐级别：A：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，

4、能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利。GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 二甲双胍的临床地位共识中的推荐意见推荐级别如果无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗T2DM的首选药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中AGLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 国内外大多数指南推荐二甲双胍作为T2DM患者首选与全程用药CDS 2010中国指南IDF 2012指南ADA-EASD 2012 共同声明AACE 2013 指南GLU/2014/SL0

5、5V1 Valid until Dec.2015 日本T2DM患者回顾性研究：二甲双胍强效降糖不受BMI影响，同时调节体重肥胖患者(n=105)非肥胖患者(n=108)一项回顾性研究，213例T2DM患者根据体重指数分为肥胖组(BMI25kg/m2)和非肥胖组(BMI25kg/m2)，接受二甲双胍治疗，观察长期治疗对患者血糖控制及体重的影响Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12;7:83与基线(0个月)相比：* P 0.05 ； * P 0.01；与肥胖组相比：$ P 0.01GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.20

6、15 澳大利亚T2DM患者回顾性研究： 二甲双胍对肥胖和非肥胖患者的血糖控制无差异HbA1c（%）持续时间（年）BMI30kg/m2（n=136）BMI30kg/m2（n=258）二甲双胍单药治疗期间，肥胖组与非肥胖组的平均HbA1c水平无统计学差异Ong CR, et al. Diabetes Care, 2006, 29(11):2361-2364.P=0.7GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 二甲双胍的最佳剂量是多少？使用时应如何调整剂量？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量255

7、0mg/d。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000mg/d)，以使患者血糖达标并得到长期良好控制AGLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 Garber剂量效应研究：二甲双胍最佳降糖效果出现于2000mg/日HbA1cFPGGarber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.终点时与安慰剂相比 HbA1c的平均差异(%)*二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的HbA1c= +1

8、.2%(n=79)*P0.001终点时与安慰剂相比 FPG的平均差异(mg/dL)* * * * 二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的FPG= -8(n=79)*P=0.054，*P0.01，*P0.001一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性GLU

9、/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 剂量在 1000-2000 mg/日时因消化系统紊乱停药率相近 （ 5%）Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退研究结果认为，二甲双胍耐受性好，最常见的不良反应为消化系统紊乱，尤其是腹泻。二甲双胍应用剂量为500 mg/d时，无消化系统紊乱发生， 应用剂量在1000-2000 mg/d范围内时，消化系统紊乱发生率相近，应用剂量达到2500 mg/d时，消化系统紊乱发生率继续增加。GLU/2014/SL05V1 Valid unt

10、il Dec.2015 ADOPT研究：二甲双胍2000mg/d单药治疗可在约4年内维持血糖达标（HbA1c 7% 以下）在新诊断的2型糖尿病患者中，二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可以在45个月内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下Kahn SE, et al. N Engl J Med, 2006, 355(23):2427-2443.HbA1c=7.0%GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 二甲双胍的剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”开始时服用500mg/d或小于1000mg/d；12周后加量至1000mg/d；继续12周加量1次，最佳剂量

11、为2000mg/d (1000mg bid)如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量根据患者状况个体化治疗，每日总剂量15002550mg，分23次服用也可采用简化的剂量方案：起始500mg bid，如无明显胃肠道不良反应，2周后可增加至1000mg bid。二甲双胍临床应用专家共识. 中国糖尿病杂志. 2014;22(8):673-681.GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 二甲双胍单药及联合治疗的疗效如何？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍具有可靠的降糖疗效，可使HbA1c下降1%2%(去除安慰剂效应后)A二甲双胍可与其他任

12、何非胰岛素类降糖药物联合应用，单用二甲双胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖药后可进一步获得明显的血糖改善A二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加BGLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 针对病理生理机制互补的药物联合更佳HbA1c纠正胰岛素抵抗改善胰岛素分泌缺陷 磺脲类: 胰腺 格列奈类： 胰腺 DPP-4 抑制剂 ：胰腺 GLP-1类似物： 胰腺 胃肠道 脑 二甲双胍: 噻唑烷二酮类：其他：不针对病理生理机制 -葡萄糖苷酶抑制剂消化道肌肉肝脏脂肪脂肪肝脏肌肉胰腺小肠GLU/2014/SL05V1 Valid

13、 until Dec.2015 对磺脲血糖控制不佳的患者，联合二甲双胍显著降低HbA1c达1.7%Mean Changes in HbA1c（%）Ralph A, et al. New England Journal of Medicine. 1995; 333:541-549. 随机、双盲、对照研究，单用磺脲类血糖控制不佳的2型糖尿病患者，格列本脲联合二甲双胍治疗，与格列本脲单药治疗比较，29周后观察HbA1c的变化情况基线HbA1c8.5%8.8%GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 西格列汀 100 mg q.d.(n=50)二甲双胍 500mg b.

14、i.d.(n=64)二甲双胍 1000mg b.i.d.(n=87)西格列汀 50 mg+ 二甲双胍 500 mg b.i.d.(n=96)西格列汀 50 mg+ 二甲双胍 1000 mg b.i.d.(n=105)HbA1c(%)时间(周)一项104周研究表明：二甲双胍2000mg/d 联合 西格列汀治疗长期维持HbA1c7%一项54周基础治疗期+50周延长治疗期的多中心、随机、双盲、析因研究，纳入517例调节饮食和运动但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5-11)，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗和单药治疗104周后的疗效和安全性Williams-Herman

15、D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):442-51. GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 睡前胰岛素+二甲双胍组体重无明显变化，而其他组的体重均有所增加睡前胰岛素+二甲双胍组与其他组相比， HbA1c降幅最大睡前胰岛素+二甲双胍组比每日2次胰岛素治疗组所需要的胰岛素剂量更少二甲双胍联合NPH胰岛素治疗与其他以胰岛素为基础治疗在糖尿病患者中的疗效比较二甲双胍与胰岛素联合：HbA1c降幅大，减少胰岛素用量，减少体重增加Yki-Jarvinen H, et al. Ann Intern Med, 1999,

16、130(5):389-396.GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 二甲双胍基础上加用其他药物改善血糖控制的临床证据十分充足药物中国人群证据亚洲人群证据中国、亚洲之外人群证据MET+SU类2317MET+格列奈类1-5MET+TZD类1-13MET+胰岛素1-10MET+糖苷酶抑制剂1-2MET+DPP-4抑制剂5329MET+GLP-1受体激动剂2-15MET+SGLT2抑制剂3-10MET+SU+其他降糖药3-15Pubmed初步检索二甲双胍控制不佳加用其他药物文献；主要检索词metformin AND (inadequate OR poor OR un

17、controlled OR unstable OR insufficient) 一 线 药 物二线药物三线药物四线药物二甲双胍单药治疗的证据全部降糖药合用的证据胰岛素合用的证据部分口服药，胰岛素，GLP-1受体激动剂合用的证据GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 如何看待二甲双胍的肝肾安全性及乳酸酸中毒问题？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。肝功能受损会限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用二甲双胍B二甲双胍不损伤肾脏。二甲双胍经肾脏排泄， 通过估算肾小球滤过率(eGFR)水平调整用药：eGFR60ml/(m

18、in1.73m2)可安全使用，eGFR在4560ml/(min1.73m2)之间减量使用，eGFR45ml/(min1.73m2)停用。B目前尚无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。掌握好禁忌症，eGFR60mL /(min1.73m2)主要终点：eGFR自基线持续下降25%，终末期肾病(ESRD)或死亡的复合终点二甲双胍不会导致肾脏损害GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 各国指南关于二甲双胍在不同肾功能时的使用推荐指南推荐2013中国糖尿病防治指南1血肌酐水平男性1.5mg/dL,女性1.4mg/dL或肾小球滤过率(eGFR)45ml/(min1.7

19、3m2)时禁用2013 IDF 老年糖尿病管理指南2在eGFR 30-45ml/(min1.73m2)的老年患者，减少二甲双胍剂量是安全的避免在eGFR30ml/(min1.73m2)患者中应用2013年加拿大糖尿病学会指南3eGFR 30-60ml/(min1.73m2)患者应慎用或减量eGFR30ml/(min1.73m2)患者应禁用2012 ADA-EASD立场声明4美国禁用标准：血肌酐水平男性1.5mg/dL, 女性1.4mg/dL中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.Managing older people with type 2 diabetes. Global g

20、uideline. 2013.Canadian J Diabetes.2013,37(sup 1):s1-196.Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 COSMIC研究：二甲双胍治疗未观察到乳酸酸中毒发生COSMIC研究：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖药方案均无差异Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005; 28(3): 539-43.二甲双胍 （n=7,227)其他降糖药 （n=1,505)p全因死亡率所有患者 （n=7,227

21、)1.1 (0.9-1.4)1.3 (0.8-2.0)0.596年龄65岁的患者 （n=5,645）0.4 (0.3-0.7)0.7 (0.3-1.5)0.21年龄65岁的患者 (n=3,084）2.4 (1.8-3.1)2.1 (1.1-3.7)0.878乳酸酸中毒相关死亡率所有患者 （n=7,227)0 (0.00-0.05)0 (0.00-0.24)全因住院率所有患者 （n=7,227)0.4 (0.3-0.7)10.4 (8.9-12.1)0.229年龄65岁的患者 （n=5,645）7.3 (6.6-8.1)7.4 (5.8-9.3)0.945年龄65岁的患者 (n=3,084）13

22、.3 (12.0-14.7)15.5 (12.6-18.7)0.178乳酸酸中毒相关住院率所有患者 （n=7,227)0 (0.00-0.05)0 (0.00-0.24)其他代谢性疾病相关的住院率所有患者 （n=7,227)0.9 (0.5-1.6)0.9 (0.5-1.6)1.000GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 Authors Conclusions “没有来自前瞻性对照研究或观察性队列研究的证据表明，二甲双胍治疗与其他降糖治疗相比，会增加乳酸酸中毒的发生率。”Cochrane协作组权威综述2010年荟萃分析Salpeter SR, et al.

23、Cochrane Database Syst Rev, 2010, 4:CD002967.GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 针对65岁以上老年患者如何使用二甲双胍？共识中的推荐意见推荐级别老年患者的一线首选用药对二甲双胍使用没有年龄限制；需要定期监测肾功能BGLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 2013 IDF老年糖尿病管理指南：二甲双胍为一线首选用药2013年IDF老年糖尿病指南把二甲双胍作为一线首选用药对二甲双胍的使用没有具体年龄限制老年患者需要定期监测肾功能 如果eGFR 在30-45 ml/(min1.73m2

24、) ，二甲双胍需减量 eGFR 30 ml /(min1.73m2) ，二甲双胍禁用 2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 中国老年糖尿病诊疗措施专家共识（2013年版）二甲双胍为一线首选用药中华内科杂志 2014;53(3):243eGFR60ml /(min1.73m2) ，二甲双胍可安全使用;eGFR 4560 ml /(min1.73m2) ，二甲双胍应该减量;eGFR45 ml /(min1.73m2) ，二甲双胍则不能使用GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 二甲双胍是否具有

25、心血管保护作用？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍具有明确的心血管保护作用二甲双胍的治疗可减少新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生的风险AGLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 二甲双胍的心血管保护作用得到众多大型临床研究的充分证实Rojas LB, Gomes MB. Diabetol Metab Syndr. 2013; 5(1): 6.StudyDesignDurationKey findingsUKPDS 33Prospective10 yrSignificant reduction in all-cause mor

26、tality, diabetes related mortality, and any end-point related to diabetes.Sgambato et al.Retrospective3 yrTrend towards reduction in angina symptoms (p = 0.051). Significant lower re-infarction rates.Johnson et al.Retrospective9 yrReduction of all-cause mortality and of cardiovascular mortalityKao e

27、t al.Prospective2 yrSignificant risk reduction for any clinical event, myocardial infarction and all-cause mortalityJadhav et al.Prospective8 weeksImproved maximal ST depression, Duke score, and chest pain incidenceKooy et al.Prospective4, 3 yrReduction of the risk of developing macrovascular diseas

28、eGLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 1998年 UKPDS 34证明二甲双胍具有明确心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死磺脲类/胰岛素二甲双胍-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%* 与饮食治疗比较，P 0.05相对事件危险性改变 (%)1020卒中14%-41%P=0.032UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.

29、40UKPDS：二甲双胍治疗组 心肌梗死下降39%，全因死亡下降36%GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 2008年UKPDS试验后10年随访再次明确：二甲双胍强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应32%39%36%任何糖尿病相关终点心肌梗死全因死亡21%33%27%P=0.0023P=0.010P=0.011P=0.01P=0.005P=0.0021997年2007年中位试验后随访8.8年：复合终点的相对风险下降幅度 Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89. 41UKPDS

30、10年随访：二甲双胍对 心血管并发症与存活率的改善长期保持GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 REACH注册研究：二甲双胍比其他降糖药治疗组 全因死亡相对风险下降24%Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010;170(21): 1892-9.* 经性别、年龄、用药倾向和其他影响因素校正后9.83 (8.4011.23)6.33 (5.247.41)P0.001累积死亡率(%)24%HR*：0.76(0.650.89)其它降糖药治疗组(n=12156）二甲双胍治疗组(n=7397)随访时间(月)二甲双胍与较低的全因死亡率

31、相关，HR, 0.76; 95% CI, 0.65-0.89; P0.001二甲双胍与较低的心血管死亡率相关，HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; P=0.02一项评估二甲双胍对伴动脉粥样硬化的糖尿病患者死亡率影响的研究GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 HOME 研究：胰岛素+二甲双胍 vs. 胰岛素+安慰剂治疗4.3年，大血管事件相对风险降低近40% 无终点事件发生患者比率(%)5060708090100治疗时间（年）12345主要终点事件次要终点事件：大血管事件HR:0.61(0.40-0.94)P=0.02HR:0.92 ( 0

32、.72-1.18) P=0.33胰岛素+二甲双胍组胰岛素+安慰剂组用二甲双胍每治疗16个患者，可预防1起大血管事件纳入390例胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素治疗组和安慰剂+胰岛素治疗组，治疗4.3年，平均糖尿病病程分别为14年和12年，尽量保持两组血糖控制水平相当Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25.GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 中国SPREAD研究： 二甲双胍和格列吡嗪对T2DM伴冠状动脉疾病患者 心血管结局的影响Hong J, et al.

33、Diabetes Care. 2013;36(5):1304-11.GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 Hong J, et al. Diabetes Care. 2013;36(5):1304-11.心血管事件复合终点发生风险比95%CI 0.30-0.90，P=0.026校正基线糖尿病病程、CAD病程、年龄、性别、吸烟史后，经中位数5年的随访， 二甲双胍组患者心血管事件复合终点发生风险显著低于格列吡嗪组二甲双胍治疗对T2DM伴冠状动脉疾病患者的心血管结局具有长期获益中国SPREAD研究：与格列吡嗪相比，二甲双胍组心血管事件发生风险降低46%与格列吡嗪相比，二甲双胍复合心血管事件风险比为0.54GLU/2014/SL05V1 Valid until Dec.2015 二甲双胍是2013AACE指南唯一认可的具有心血管获益的降糖药物Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013; 19(2): 327-36.中性中性中性中性中性慢性心力衰竭心血管疾病中度获益中性中性中性中性-葡萄糖苷酶抑制剂二甲双胍DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂噻唑烷二酮磺脲类 格列奈类胰岛素钠-葡萄糖2型转运体抑制剂GLU/2014/SL05V1 Vali