房颤抗凝治疗药物再认识课件

1、 房颤抗凝治疗药物再认识江门市五邑中医院心内科 杨 海 玉 房颤抗凝治疗药物再认识江门市五邑中医院 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录 房颤与卒中的关系及发生机制目 录房颤是卒中强烈的独立危险因素P0.001卒中发生率（）疾病风险率(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4房颤是卒中强烈的独立危险因素P0.001卒中发生率（）疾1/6的卒中归因于房颤1.5%23.5%Framingham 心脏病研究 (N=5,070)1/6的卒中归因于房颤1.5%23.5%Framingham房颤并发脑卒

2、中的机制房颤并发脑卒中的机制 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录 房颤与卒中的关系及发生机制目 录抗心律失常药室率控制抗凝治疗基础疾病的治疗“上游治疗”消融转复阵发无症状持续长期持续永久AF抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略抗凝治疗ESC AF Guidelines EHJ 2010抗心律失常药室率控制抗凝治疗基础疾病的治疗“上游治疗”消全球不同地区高危房颤患者接受抗凝治疗情况引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布既往有房颤病史，CHADS2 2分者给予OAC的比例*P 0.

3、005 vs. 北美*全球不同地区高危房颤患者接受抗凝治疗情况引自2011年8月全球不同地区warfarin使用达标率引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布基于三个最近的INR控制情况(%)P 0.005 vs. 北美*20%0%全球不同地区warfarin使用达标率引自2011年8月欧存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林使用局限性需要剂量调整和监测 INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0INR存在众多食物和药物之间的相互作用华法林使用局限性需要剂量调

4、整 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录 房颤与卒中的关系及发生机制目 录CHADS2评分(2012房颤抗凝治疗中国专家共识) 简单实用 适合发现真正的高危患者心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012VanWalraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J. 2006 Dec;27(24):3018-26.CHADS2评分分数罹患率 (%)充血性心力衰竭132高血压165年龄75岁128糖尿病118中风或

5、TIA210CHADS2评分的优点风险分数罹患率 (%)中高危险250-60低危险0-140-50CHADS2评分适合发现真正的高危患者CHADS2评分(2012房颤抗凝治疗中国专家共识) 简单实ESC 2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc 评分评估卒中风险(b)基于危险因素的CHA2-DS2-VASc评分危险因素评分心力衰竭/左心室功能不全1高血压1年龄75岁2糖尿病1卒中/一过性脑缺血发作/血栓栓塞2( (MI, PAD, aortic ath) )血管疾病a1年龄6574岁1性别因素(如女性)1最多得分9卒中、TIA或系统性栓塞，以及年龄超过75岁被认为是主要危险因素，其余则

6、为与临床相关的非主要危险因素Camm AJ et al. Eur Heart J 2012ESC 2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc 评Less than 15% of patients are CHA2DS2VASc 0-1Less than 15% of patients are CHA2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2得分为01分患者的卒中危险分层无卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天数在CHADS2=0的患者中，c统计量为0.537(0.5390.608)；当包含CHA2DS2-VASc时，该统计量增加至0.641(0.6100.671)。Olesen et

7、 al Thromb Haemost. 2012 Jun;107(6):1172-9CHA2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2无卒中CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“真正低危”患者“真正低危” 年龄65岁的孤立性AF患者 CHA2DS2-VACs = 0分对象 NVAF患者CHADS2 评分0分意义 “真正卒中低危”患者不需抗凝治疗CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“真正低危”患CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“高危”患者“高危” CHA2DS2-VACs 2分 对象 NVAF患者CHADS2 评分0-1分意义 NVAF患者CHA2DS2-VACs

8、 2分推荐积极抗凝治疗CHA2DS2-VASc评分系统发现卒中风险“高危”患者1818 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录 房颤与卒中的关系及发生机制目 录HAS-BLED出血评分H 高血压（1分）A 肝功能和肾功能异常（各1分）S 卒中史（1分）B 出血史或者出血倾向（1分）L INR值波动大（1分）E 老年（年龄65岁）（1分）D 药物和酗酒（各1分） 评分为0 2分者属于出血低风险患者 评分3分时提示患者出血风险增高。ESC AF Guidelines EHJ 2010HAS-BLED出血评分H 高血压（

9、1分）ESC AESC 2012房颤指南对出血风险的推荐意见推荐推荐级别证据水平抗凝治疗的同时应评估患者的出血风险IAHAS-BLED3分为出血高危患者，应谨慎使用抗栓药物，且需定期评估其出血风险IIaAHAS-BLED评分有助于用于鉴别可逆的危险因素(如未控制的高血压，INR 不稳定等) 以及合并用药(如NSAIDs, ASA等)IIaBHAS-BLED评分并不能是抗凝治疗的禁忌症IIaB抗血小板治疗(包括阿司匹林单药治疗) 和口服抗凝药的出血风险接近IIaBCamm AJ et al. Eur Heart J 2012ESC 2012房颤指南对出血风险的推荐意见推荐推荐级别证据 房颤与卒中

10、的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与评价 特殊患者的抗凝治疗目 录 房颤与卒中的关系及发生机制目 录抗凝药物发展简史VKAs时代NOACs时代抗凝药物发展简史VKAs时代NOACs时代单个抗血小板药物（阿斯匹林） 复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林VKAs时代单个抗血小板药物（阿斯匹林） VKAs时代相对危险度下降 95% CI房颤卒中预防华法林优于阿司匹林相对危险度下降 95% CI房颤卒中预防华法林优于阿司房颤抗凝治疗药物再认识课件ASA+Warfarin 不良事件增加ASA+Warfarin 不良事件增加2012中国心房颤动

11、抗凝治疗共识 在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷2012中国心房颤动抗凝治疗共识 在常规监测INR的情况下，ESC 2012房颤指南推荐推荐级别证据水平CHA2DS2VASc= 0 (年龄65 岁和孤立性房颤)患者，如无其他危险因素，不推荐进行抗栓治疗IACHA2DS2VASc= 1的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的VKA(INR 2-3),达比加群、利伐沙班等aACHA2DS2VASc2 的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的VKA(INR 2-3),达比加群、利伐沙班等IA当患者拒绝接受O

12、AC治疗时(无论是VKAs还是NOACs)，可考虑采用抗血小板治疗IIaBCamm AJ et al. Eur Heart J 2012推荐意见推荐类别证据级别当患者拒绝接受OAC治疗时(无论是VKAs还是NOACs)，可考虑采用抗血小板治疗，即每日联合服用75100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，或仅服用75325 mg阿司匹林(疗效略低)。IIaBESC 2012房颤指南推荐推荐级别证据水平CHA2DS2VAHA/ACC 2014房颤指南AHA/ACC 2014房颤指南 抗血小板药物在预防房颤卒中方面支持证据有限，作用明显弱于VKAs抗血小板药物与口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接

13、近，特别是对老年患者。目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。抗血小板药物在房颤抗凝意见Camm AJ et al. Eur Heart J 2012 抗血小板药物在预防房颤卒中方面支持证据有限，作用明显弱于VNOAC时代(DRAW) 达比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban ）华 法 林 (warfarin) NOAC时代(DRAW)达比加群（Dabigatran）Nutescu EA, Shapiro NL, Chevalier A, et al. A pharmacologic overvie

14、w of current and emerging anticoagulants. Cleve Clin J Med. 2005;72 Suppl 1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶点Nutescu EA, Shapiro NL, Cheval达比加群酯（Dabigatran）商品名: 泰毕全(Pradaxa)机 制: 强效、可逆性、直接抗凝血酶抑制剂(DTI)前体药物需在体内转化为活性达比加群起效快(3小时内达峰),半衰期为12-17小时生物利用率低(6%)，经肾脏排泄率为80%用 法: 110/150mg 口服每日两次固定剂量,无需调整无需常规凝血功能监测INR达比加群酯（Dabiga

15、tran）商品名: 泰毕全(Prad利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto) 机 制: 直接抑制Xa因子快速起效（2-4h达峰值）；半衰期 7-11小时生物利用度高 (60-80%)双通道排泄（1/3肾脏排泄；2/3 肝脏代谢)用 法: 10/20mg 餐后口服每日一次 ;不受食物影响,无需凝血功能监测INRRoehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;

16、 Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarel阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾乐通（ Eliquis ） 机 制: 直接抑制Xa因子快速起效（3h达峰值）；半衰期 9-14小时生物利用度高 (50%)双通道排泄（25%肾脏排泄；75%肠道排泄)用 法: 2.5/5mg 口服每日两次;不受食物影响,无需凝血功能监测INRRoehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb

17、 Haemost 2005;3:51421.Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾乐通（ EliquisNOACs临床使用优点NOACs临床使用优点THANK YOUSUCCESS2022/10/438可编辑THANK YOUSUCCESS2022/10/23PPI降低肠道吸收空腹药物活性下降NOACs临床使用注意点PPI降低肠道吸收空腹药物活性下降NOACs临床使用注意点新型口服抗凝药 研究

18、名称直接凝血酶抑制剂达比加群 RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI486NOAC vs warfarin 三大研究 达比加群41RE-LY: 非劣效性研究Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951主要目的: 证实达比加群非劣效于华法林 随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年AF同时伴有 1 项高危因素无禁忌症*R达比加群110 mg BIDn=6000华法林

19、1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0)n=6000达比加群150 mg BIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率30 mL/min，活动性肝病，妊娠； BID = 每日两次; INR = 国际标准化比率41RE-LY: 非劣效性研究Ezekowitz MD e主要疗效终点:中风或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran 110 vs. 华法林Dabigatran 150 vs. 华法林非劣效性p-值0.0010.001优效性p-值 0.340.001Margin = 1

20、.46HR (95% CI)warfarin betterDabigatran betterConnolly et al., NEJM, 2009主要疗效终点:中风或全身栓塞0.500.751.001.25达比加群150mg显著降低血管性死亡风险血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022达比加群110 mg BID达比加群150 mg BID华法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR 0.90 (95% CI: 0.771.06)P=0.21 (Sup)RR 0.85 (95% CI: 0.720.99)P=0.04 (Sup)15

21、%2.53.0Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010;363:18756.达比加群150mg显著降低血管性死亡风险血管性死亡(100患44主要安全终点：总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群110 mg BID达比加群150 mg BID华法林01025总体出血事件 (%/年)20155RR 0.78 (95% CI: 0.730.83)P0.001 (Sup)RR 0.91 (

22、95% CI: 0.850.96)P=0.002 (Sup)RRR22%RRR9%Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756BID = 每日两次; RR = 相对危险度; RRR = 相对危险降幅; Sup = 优效性44主要安全终点：总体出血事件14.7416.5618.37150mg BIDMODERN ERA: RE-LYStuart Connolly MD, Michael D. Ezekowitz MD, Salim YusufMD,. Wallentin . Dabigatran versus Wafarin in Patients

23、 withAtrial Fibrillation. NEJM 2009, 361.c & NEJM 2010, 363150mg BIDMODERN ERA: RE-LYRE-LY 结 论与传统的华法林相比，达比加群两种剂量在预防卒中方面显示出优势达比加群 150mg更有效，而达比加群 110 mg有更好的安全性RE-LY 结 论与传统的华法林相比，达比加群两种剂量在房颤抗凝治疗药物再认识课件房颤抗凝治疗药物再认识课件利伐沙班组（%）华法林组（%）HR (95% CI)P-值总出血事件14.9114.521.03 (0.96, 1.11)0.442大出血事件 3.603.451.04 (0.9

24、0, 1.20)0.576非大出血事件11.8011.371.04 (0.96, 1.13)0.345颅内出血0.50.70.67（0.47-0.93）0.02主要安全终点：总体出血事件利伐沙班组（%）华法林组（%）HR (95% CI)P-值ROCKETAF 结 论Rivaroxaban在预防卒中及非中枢栓塞方面优于华发林出血和不良事件发生率与华发林相当，减少颅内出血发生率在具有中至重度卒中风险非瓣膜病房颤患者中，Rivaroxaban优于华发林ROCKETAF 结 论Rivaroxaban在预防卒中ARISTOTLE研究设计 ARISTOTLE研究设计ARISTOTLE研究结果 21% R

25、RR31% RRRARISTOTLE研究结果21% RRR31% RRRMODERN ERA: ARISTOTLEGranger, Alexander, MacMurray . Wallentin .,NEJM 2011MODERN ERA: ARISTOTLEGranger, 研究提示阿哌沙班较华法林预防中风或非中枢性栓塞的效果更好出血并发症发生率更低，死亡率降低研究提示阿哌沙班较华法林预防中风或非中枢性栓塞的效果更好NOACs研究特征比较NOACs研究特征比较NOACs研究结果对比NOACs研究结果对比NOACs研究结果对比NOACs研究结果对比ESC 2012 AF Guideline推

26、荐意见推荐类别证据级别CHA2DS2VASc 2:VKA或NOACsIACHA2DS2VASc=1:VKA或NOACs(除根据性别计算评分为1分的女性)IIaA在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或不能接受INR监测时推荐应用NOACsIB根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择NOAC而非华法林IIaACamm AJ et al. Eur Heart J 2012ESC 2012 AF Guideline推荐意见推荐类别证Camm AJ et al. Eur Heart J 2012ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择 65岁和孤立性房颤患者，包括女性卒中风险评估(C

27、HA2DS2-VASc 评分)012评估出血风险(HAS-BLED评分); 考虑患者评价/偏好新型抗凝药; 利伐沙班, 达比加群阿哌沙班维生素 K 拮抗剂不进行抗栓治疗口服抗凝药是非瓣膜性房颤瓣膜性房颤Camm AJ et al. Eur Heart J 2012012 ESC房颤指南：新型抗凝药并无优劣之分需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分的证据表明一种药物显著优于另一种。2012 ESC房颤指南：需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型ESC 2012 AF Guideline推荐意见推荐类别证据级别CHA2DS2VA

28、Sc 2:VKA或NOACsIACHA2DS2VASc=1:VKA或NOACs(除根据性别计算评分为1分的女性)IIaA在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或不能接受INR监测时推荐应用NOACsIB根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择NOAC而非华法林IIaACamm AJ et al. Eur Heart J 2012ACC 2014 AF Guideline推荐意见推荐类别证据级别既往中风, TIA,or CHA2DS 2-VASc score 2, 口服抗凝药物选择: WarfarinIANOACs(Dabigatran, Rivaroxaban, or Api

29、xaban )IB不能维持治疗范围INR情况下,推荐应用NOACsIC2014 AHA/ACC/HRS Atrial Fibrillation Guideline. Circulation. 2014;129:000000ESC 2012 AF Guideline推荐意见推荐类别证华法林优点INR 评价抗凝强度VitK可以拮抗漏服一、二剂通常不会产生临床问题多年使用经历了时间的考验维持目标INR的能力仍可提高价格便宜华法林优点INR 评价抗凝强度临床试验中TTR的情况RE-LYROCKET AFARISTOTLETime in Therapeutic Range (TTR)64%Mean 55

30、%Median 58%Mean 62%Median 66%C. Michael Gibson, M.S., M.D.Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011Percent of Visits in Range (Traditional Method) Percent of Visits in Range on Given Date (Cross Section Method) Percent of Days

31、 in Range (Rosendaal Method) 临床试验中TTR的情况RE-LYROCKET AFARISTSPORTIF III和V 华法林组与对照组患者结果事件差异 TTR 75%结果TTR 75%死亡率, %4.21.841.69严重出血, %3.851.961.58中风/外周栓塞,%2.101.341.07Arch Intern Med.2007. White HD, Gruber M, Feyzi J, Kaatz S, Tse H, Husted S, Albers GSPORTIF III和V 华法林组与对照组患者结果事件差异Connolly S et al NEJM

32、2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011New antithrombotic therapies compared to warfarinGastrointestinal bleedingDabigatran 150 mg b.i.d.Dabigatran 110 mg b.i.d.Rivaroxaban 20 mg o.d.Abixaban 5 mg b.i.d.0.512Connolly S et al NEJM 2009; Pa 房颤与卒中的关系及发生机制 抗凝治疗现状分析 卒中风险评估 出血风险评估 抗栓药物选择与

33、评价 特殊患者的抗凝治疗目 录 房颤与卒中的关系及发生机制目 录1.房颤+CKD患者抗凝药物选择 ESC 2012 AF Guideline推荐意见推荐级别证据水平利伐沙班优先选择 20 mg od利伐沙班15 mg od用于:HAS-BLED 3中度肾功能不全: CrCl 30-49 mL/minIIIaAC达比加群优先选择150 mg bid 达比加群110mg bid 用于: 80岁的老年患者联合应用相互作用的药物如维拉帕米HAS-BLED3中度肾功能不全: CrCl 30-49 mL/minIIIaAB 所有新型抗凝药均不推荐用于严重肾功能不全的患者(CrCl30 mL/min)III

34、A所有服用新型抗凝药的患者均需每年评估其肾功能 (CrCl); 中度肾功能不全的患者应更为频繁IIB1.房颤+CKD患者抗凝药物选择ESC 2012 AF GuACC 2014 AF Guideline推荐意见推荐级别证据水平CHA2DS 2-VASc score 2 and 终末期肾病(CrCl 15 mL/min)or透析患者, 推荐口服WarfarinIIaBCHA2DS 2-VASc score 2 and 中重度肾功不全患者, 减少NOACs剂量IIbC 所有新型抗凝药均不推荐用于终末期肾病的患者(CrCl15mL/min)IIIC所有服用新型抗凝药的患者服药前评价肾功能，之后至少每年评估其肾功能 (CrClIBACC 2014 AF Guideline推荐意见推荐级别证2.房颤+PCI患者抗栓药物选择 2.房颤+PCI患者抗栓药物选择根据卒中风险选择抗栓药物根据风险和获益权衡选择抗栓药物根据风险和获益权衡选择抗栓药物稳定型冠心病PCI最近ACSCHADS2=0CHADS21CHADS22CHADS21CHADS22CHADS21阿司匹林口服抗凝药阿司匹林+氯吡格雷+口服抗凝药阿司匹林+氯吡格雷+口服抗凝药阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+氯吡格雷加拿大2012房颤指南：房颤合并冠心病CCS Atrial Fibrillation Guidelines