从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考课件

1、 从对2型糖尿病的再认识 谈防治的新思考 中国医科大学第一临床医院内分泌科 刘国良从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 从对2型糖尿病的再认识从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考从对2型糖尿病的致病原因的认识，谈防治总策略第一部分从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考从对2型糖尿病的致病原因的认识，谈防治总策略第一部分从对2型在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常胰岛细胞胰岛素抵抗脂解增加TNF、抵抗素升高胰岛细胞去颗粒化，减少胰岛素含量增加葡萄糖生成血浆FFA升高高血糖减少葡萄糖转运，降低GLUT4活性脂肪组织血浆胰岛素低()()TGTG从对2型糖尿病的再认识谈防治的

2、新思考在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代胰岛素抵抗和细胞功能障碍细胞功能障碍和/或细胞量减少脂毒性胰岛素分泌减少高血糖胰岛素抵抗从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考胰岛素抵抗和细胞功能障碍细胞功能障碍脂毒性胰岛素分泌减少胰岛素分泌双曲线定律正确分析胰岛素敏感性与胰岛素分泌缺陷，制定个体化治疗方案从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考胰岛素分泌双曲线定律正确分析胰岛素敏感性与胰岛素分泌缺陷，制 大血管病变 微血管病变IGT显性糖尿病更长五年胰岛素抵抗肝糖生成内源胰岛素餐后血糖空腹血糖内源胰岛素从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 大血管病变 微血管病变IGT显性糖葡萄糖稳态

3、（homeostasis）要求更多的胰岛素分泌进餐增加外周葡萄糖摄取血浆胰岛素血浆葡萄糖从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考葡萄糖稳态（homeostasis）要求更多的胰岛素分泌进餐稳态应变(allostasis)负荷(对稳态的持续威胁)和高血糖：对慢性应激的适应能力胰岛素需要量增加 血浆葡萄糖血浆胰岛素水平稳态应变负荷进行性 细胞功能衰竭外周葡萄糖摄取降低外周胰岛素敏感性进行性降低稳态应变负荷进餐从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考稳态应变(allostasis)负荷(对稳态的持续威胁)和葡萄糖稳态应变中，由于组织胰岛素敏感性持续或不断地降低致-细胞分泌的胰岛素量逐渐不足以完全克服胰岛素抵

4、抗状态，因此血糖亦不能完全回复到原来水平 Bergman等在1981年首先提出个体胰岛素敏感性与胰岛素分泌程度间呈相互依赖互动式的双曲线关系 个体胰岛素敏感性降低，即胰岛素抵抗增加可致胰岛素分泌增加，反之亦然。 在二维水平，个体的胰岛素敏感性水平与胰岛素分泌水平间呈双曲线关系。 组织胰岛素敏感性或抵抗的变动是通过胰岛素分泌代偿性变动来维持血糖水平稳定 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考葡萄糖稳态应变中，由于组织胰岛素敏感性持续或不断地降低致-胰岛素敏感性及胰岛素分泌在处置血糖能力上呈互补互动关系。所以，将两者定量水平的乘积称之为处置指数（Disposition index ，简称DI），亦即

5、组织胰岛素敏感性及胰岛-细胞分泌功能状况是共同维护个体血糖处置程度的关键因素 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考胰岛素敏感性及胰岛素分泌在处置血糖能力上呈互补互动关系。所以胰岛素敏感性/分泌曲线Bergman RN et al. Diabetes 51(s1):S212,2002S1=0.4AIRG=2000DI=800S1=2.0AIRG=400DI=80060004000200000 1 2 3 4胰岛素敏感性胰岛素分泌处置指数 (DI)=胰岛素分泌 胰岛素敏感性从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考胰岛素敏感性/分泌曲线Bergman RN et al. D从胰岛-细胞功能的角度来看，D

6、I可视为对个体组织胰岛素敏感性的胰岛-细胞功能的代偿程度，亦即校正了胰岛素敏感性的-细胞功能从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考从胰岛-细胞功能的角度来看，DI可视为对个体组织胰岛素敏感美国糖尿病学（ADA）会关于治疗2型糖尿病的总体目标针对基础病因：胰岛素抵抗和细胞功能减退使血糖恢复正常(HbA1c7.0%)通过饮食控制和运动获得并保持理想体重维持正常的代谢水平，正常血压 (130/80mmHg)；正常血脂(LDL40mg/dl, TG150mg/dl)预防大血管和微血管并发症从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考美国糖尿病学（ADA）会关于治疗2型糖尿病的总体目标针对从对高血糖的再认识谈防治

7、抓早的必要性第二部分从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考从对高血糖的再认识第二部分从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思 IGT和 IFG是发生2型糖尿病的 最危险因素 2型糖尿病的发生有“两部曲” 正常IGT、IFG转化 IGT、IFG2型糖尿病转化 转化率10%15%/年 IGT人群转化率是正常人群的100倍左右 ATPIII(2002年)代谢综合征的诊断标准，将 血糖指标确定为110mg/dl从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 IGT和 IFG是发生2型糖尿病的从对2型糖尿病的再 IGT、IFG阶段已成为心血管疾病高发的危险因素 巴黎糖尿病前瞻性研究首次提出IFG的概念 FPG在6.17.

8、8mmol/l时，冠心病已明显增高 Haffner等 IGT男、女患者发生高血压的危险 分别为正常人的1.94和1.61倍 大庆资料 IGT者发生冠心病的机率为正常人的 8.9倍 DECODE研究非糖尿病高血糖阶段，10%28% 存在视网膜病变，19%31%有微量白蛋白尿从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 IGT、IFG阶段已成为心血管疾病高发的危险因素 从对非IGT的餐后高血糖 同样是影响HbA1C的重要组 成部分，危害与IGT相一致从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考非IGT的餐后高血糖从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考“血糖紊乱”取代高血糖症(Gerstein) Countinho等

9、, 12.4年, 95783例 非糖尿病 群体荟萃回归分析 血糖值在4.2mmol/l 以上，随着血糖值的升高，心血管危险 性呈连续性增加 Bjrnholt等 奥斯陆1973例非糖尿病群体 22年心血管死亡危险因素的研究得出相 同的结论从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考“血糖紊乱”取代高血糖症(Gerstein)从对2型糖尿病的 mg/dl FPG与22年心血管及非心血管死亡率的关系从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 mg/dl FPG与22年心血管及非心血管死亡 ADA报告重新界定了糖尿病的概念 正常血糖 糖尿病 IFG（空腹）（两 个阶段） 糖稳定伤害（IGH） 高血糖 IGT （两个

10、时期） 不需INS 糖尿病（三个过程） 为代谢控制 为生存 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 ADA报告重新界定了糖尿病的概念从对2型糖尿病的再认识谈防从高血糖开始实施早期干预 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考从高血糖开始实施早期干预 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思 实施行为干预依然是当今的主题 饮食干预 体重下降5kg，每日碳水化合物量减 少120g，每日运动至少30分钟以上 瑞典Malmo行为干预研究 干预组比非干预组死亡率减少2倍 中国大庆行为干预研究 减少转化糖尿病率下降30%50% 芬兰532名实施4年干预研究 其转化率对照组为23% 干预组为11% DPS糖尿病干预试验

11、 3224人 生活干预组减少14% 二甲双胍组减少22% 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 实施行为干预依然是当今的主题从对2型糖尿病的再认识谈防治 药物干预也提到日程 可用于干预的药物选择： 双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制 剂、脂肪酸氧化抑制剂、抗脂肪水解的 药物及减肥药 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 药物干预也提到日程从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 我国4中心321人3年IGT干预治疗结果 分组(n) FPG 2hPG 转化率(%) (mmol/l) (mmol/l) 正常 IGT DM 对照(81) 6.026.59 8.839.13 27.7 37.4 34.9 饮

12、食加运动(60) 6.116.21 9.288.98 28.1 47.4 24.6 拜唐苹(88) 6.035.49 8.437.21 71.1 22.9 6.0 二甲双胍(88) 6.015.89 9.057.92 44.4 43.2 12.4 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 我国4中心321人3年IGT干预治疗结果从对2型糖 从对第一时相重要性的再认 识，谈控制餐后高血糖(高度 幅度、曲线下面积)的重要性第三部分从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 从对第一时相重要性的再认第三部分从对2型糖尿病的再认识谈防2型糖尿病的发展过程 胰岛细胞功能逐步走向衰竭 的过程 胰岛素抵抗持续存在的过

13、程 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考2型糖尿病的发展过程从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 胰岛素分泌减少(15.9%)两者均无 (1.5%)胰岛素抵抗(28.7%)两者均有(54%)从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 胰岛素分泌减少(15.9%)两者均无胰岛素抵抗(28 开始存在细胞 缺陷 胰岛素呈正常脉冲式分泌 胰岛素脉冲式分泌受限 第一时相消(餐后高血糖) 细胞功能衰减 细胞功能衰竭正常血糖可逆不可逆从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 开始存在细胞 缺陷正常血糖可第一时相消失在某种程度上是可逆的 第一时相分泌是餐后高血糖的主要控制因素 第一时相分泌消失是IGT、PPG升高的主要

14、原因 第一时相分泌消失可能是可逆的 糖毒性损害葡萄糖氧化 抑制葡萄糖信号传导 抑制前胰岛素原合成 脂毒性 FFA 细胞伤害 细胞疲劳(高分泌负荷) 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考第一时相消失在某种程度上是可逆的从对2型糖尿病的再认识谈防治第二时相第一时相糖尿病正常 第一时相消失是糖尿病的早期表达从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考第二时相第一时相糖尿病正常 第一时相消失是糖尿病的早期表从第一时相消失抓起 控制餐后高血糖 速效胰岛素静脉输注 速效胰岛素类似物(Lispro, NovoRapid)，更好使血 糖曲线下面积降低46% 胰岛素吸入给药途径是最新进展 胰升糖样多肽（GLP-1） 是

15、小肠细胞在产生胰升糖素前体过程中产生 有强大促INS分泌和合成能力 是有效的自然人分泌的激素 30分钟起作用，糖曲线下面积减少58%从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考从第一时相消失抓起 控制餐后高血糖从对2型糖尿病的再认识谈速效促泌剂(餐后血糖调节剂) 磺脲类 格列美脲(65KD) 苯甲酸 瑞格列萘、那格列萘(36KD)加强外周降糖措施 二甲双胍、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制 剂、减肥药、脂肪酸氧化抑制剂和抗脂 肪水解药物从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考第四部分从对糖尿病过程本质的再认识，谈长期、持续、稳定、严格控制血糖达标的重要性从对2型糖尿病的再认识谈

16、防治的新思考第四部分从对糖尿病过程本质的再认识，从对2型糖尿病的再认识谈ADA确定的糖尿病新概念 突出了是一个慢性高血糖为特征的代谢性疾病DCCT研究结论告诉我们 只有长期控制血糖达标才可使微血管并发症减少35%75% 它的后续研究更把原治疗目标“尽量接近正常”改正为“近早 达到正常”UKPDS结果也告诉我们同样的结论从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考ADA确定的糖尿病新概念从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考紧紧抓住HbAic金标准尽早、长期、持续、稳定实现血糖达标从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考紧紧抓住HbAic金标准从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思UKPDS 33. Lancet

17、 1998;352:837-85310年内HbA1c 下降 0.9% 的益处风险下降的P=0.0099微血管心肌梗死P=0.015视网膜病变12年P=0.046白内障摘除P=0.052P=0.029任何与糖尿病有关的病变P=0.000054微量白蛋白尿12年UKPDS : 强化血糖控制可明显降低微血管而非大血管的并发症05101520253035从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-Monnier Study 分析(13)餐后血糖和空腹血糖对日常高血糖的影响不同(13) Monnier L, Lapinski H, Colette C.

18、 Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 26: 881-885, 2003. 黑色: 空腹血糖的贡献率(%)白色: 餐后血糖的贡献率(%)50% 线从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考Monnier Study 分析(13)(13) MonniHbA1c 的管理目标HbA1c糖化速率的动力学问题不同时间段的平均血糖值对HbA1c的贡献比重是

19、不同的!Tahara Y, Shima K. Kinetics of HbA1c, Glycated Albumin, and Fructosamine and Analysis of Their Weight Functions Against Preceding Plasma Glucose Level. Diabetes Care 18:440-447;1995*)Schwartz in one example has described how a rapid change in mean glycemia from 300 mg/dl (16.7mmol/l) to 120 mg/d

20、l (6.7 mmol/l) decreased GHb by 1% within a week and by 3% or more within a month Schwartz JG: The Role of Glycohemoglobin and Other Proteins in Diabetes Management. Diabetes Reviews 3:269-287, 1995.0306090120测试天数50%25%15%10% 比重从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考HbA1c 的管理目标HbA1c糖化速率的动力学问题030坚持现代综合疗法，依然是实现长期、稳定、严格达标的

21、有力保证 IDF：对于糖尿病人来说，缺乏糖尿病教育就象缺乏 胰岛素一样危险 不科学的饮食和运动是当今糖尿病高发的极其重要的 后天因素 只有保证血糖监测才是实现达标的有力措施 灵活合理使用降糖药物，依然是糖尿病治疗的核心手 段 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考坚持现代综合疗法，依然是实现长期、稳定、严格达标的有力保证从方案的选择 高胰岛素血症阶段的高血糖抗高糖疗法 双胍、噻唑烷二酮、糖苷酶、减肥药 正常胰岛素血症的高血糖抗高糖降血 糖疗法 降血糖药、磺脲类、 胰岛素等 低胰岛素血症阶段的高血糖胰岛素增 敏疗法从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考方案的选择从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考第

22、五部分从发病本质的再认识，谈以保护细胞功能为核心的药物多项性选择的指导思想从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考第五部分从发病本质的再认识，谈以从对2型糖尿病的再认识谈防治 餐后高血糖加速细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258细胞功能(%)020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 餐后高血糖加速细胞功能衰竭Adapted frJack leahy指出 糖尿病的进程，本质上是胰岛细胞总量减少的进程 胰岛淀粉样多肽(IAPP)在胰岛中沉积 促进细胞凋亡

23、 脂毒性 损害前胰岛素原合成、损害糖 氧化、增加细胞NO合成、改变细胞基 因表达等促使细胞凋亡从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考Jack leahy指出 糖尿病的进程，本质上是胰岛细胞目前研究的重点是用什么方法阻断这种变化，以恢复细胞数量？ 移植 来源有天然胰岛、基因 工程合成的胰岛细胞 细胞生长因子 胰升糖样多 肽-1(GLP-1)、胰岛素受体底物-2 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考目前研究的重点是用什么方法阻断这种变化，以恢复细胞数量？从 保护和改善细胞功能，延长细胞生命周期 指导思想是：能降糖而不引起低血糖 能降低血浆胰岛素水平 不刺激细胞，不增加细胞的 负担 能改善血脂 不增加

24、体重从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 保护和改善细胞功能，延长细胞生命周期从对2型糖尿病科学合理使用口服药 促泌剂 效果强 使HbA1C下降1%1.5%， 适应证 新诊断FPG12.2mmol/l者 比 较 药物品种间大致相同，无特殊优势， 副作用 低血糖 速效促泌剂 效果同前 适应证 第一时相消失的餐后高血糖 副作用 不易引起低血糖 增敏剂 二甲双胍、噻唑烷二酮 餐后血糖缓解剂 糖苷酶抑制剂从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考科学合理使用口服药从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考科学使用胰岛素 有利于保护细胞功能，使伤害的 细胞得到休息 除常规适应征外 2型糖尿病中的消瘦型、 FPG13

25、.3mmol/l者、胰岛细胞 衰竭者，更提倡早期使用从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考科学使用胰岛素从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考心脏病学专家指出 动脉粥样硬化是一种炎症性疾病 糖尿病是一种心血管疾病，也是一种炎症性疾病 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考心脏病学专家指出从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考糖尿病及大血管病变的炎症发病学说早在80年代，感染、创伤后，炎性因子升高，IR升高脂肪内分泌学的发展 脂肪细胞增生、肥大、分泌致炎因子等 肥胖是轻度炎症状态 早期脂纹，病变主要由巨噬、淋巴形成 第五部分从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考糖尿病及大血管病变的炎症发病学说第五部分从对

26、2型糖尿病的再认炎症的防治 炎症标志物对正常IGT-DM转化有预测作用 筛选易感人群，实施早期干预 积极治疗致炎原发病：轻度慢性感染、肥胖从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考炎症的防治从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考抗炎治疗 阿司匹林 小剂量降低心血管疾病风险； 大剂量降低CRP、TG、BG及心梗发病率 PPAR激动剂 非诺贝特：降脂、降低凝血活性、增敏 PPAR激动剂 降低TNF-、CRP及PAI1、增敏他汀类：降脂、降CRP(14.8%)、心梗风险从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考抗炎治疗从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考第六部分把防治心血管并发症作为 当今治疗糖尿病的主题 昏迷时

27、代感染时代心血管时代从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考第六部分把防治心血管并发症作为从对2型糖尿病的再认识谈防治的炎症标志物 白细胞： 淋巴、单核、巨噬等 急性期反应蛋白 传统的炎症介质 致炎细胞因子： TNF-，IL 激肽、补体 凝血系统成分：vWF、凝血因子、PAI1 脂肪分泌激素：瘦素、脂联素、抵抗素 血脂类： FFA、甘油三酯 血清白蛋白、球蛋白 其它：唾液酸、内皮粘附因子等 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考炎症标志物从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 方法 在强化控制血糖同时 必须同时严格控制肥胖 必须同时严格控制高血压 必须同时严格控制高血脂 必须同时严格控制高血凝 必须同

28、时严格控制微量白蛋白尿 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 方法 在强化控制血糖同时从对2型糖尿病的再认识谈防2型糖尿病的治疗展望未来糖尿病治疗模式针对糖尿病发病机制确切靶点的药物治疗； 发展新的干预和治疗方案；第七部分从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考2型糖尿病的治疗展望未来糖尿病治疗模式第七部分从对2型主要针对胰岛素抵抗的治疗药物PPARs 激动剂RAS系统抑制剂神经肽 Y 拮抗剂-3 肾上腺素能受体激动剂蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂针对脂肪组织细胞的治疗手段脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂抵抗素拮抗剂IL-6/IL-1拮抗剂TNF-拮抗剂从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考主要针对

29、胰岛素抵抗的治疗药物PPARs 激动剂从对2型糖尿病Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs) agonists 过氧化物酶增殖子激活受体激动剂PPAR：脂肪组织、肝脏和骨骼肌、肾脏、肠亦可见PPAR/：体内普遍存在PPARPPAR1：脂肪组织、肝脏、骨骼肌、心脏、肠、 肾脏、胰腺、脾可见 PPAR2：脂肪组织PPAR3：脂肪组织，巨噬细胞和结肠上皮从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考Peroxisome Proliferator ActivaPPARs的激活天然的激活剂不饱和脂肪酸饱和脂肪酸二十烷酸合成的激活剂(药物性配体）噻唑烷二

30、酮类药物倍特类非甾体抗炎药前列腺素J2类似物白三烯B4、D4类似物Wilson TM,et al.J Med Chem 2000;43:527-550从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考PPARs的激活天然的激活剂合成的激活剂(药物性配体）Wil药物预防糖尿病的可能性1-PPARs激动剂干预糖尿病前期人群TRIPOD研究证实PPAR激动剂曲格列酮可降低妊娠糖尿病史的IGT妇女进展为2型糖尿病的发病危险LIPID研究证实PPAR激动剂非诺贝特可降低IFG人群进展为2型糖尿病的发病危险DREAM研究将证实PPAR激动剂罗格列酮是否可降低IGT人群（主要是IGT合并IFG）进展为2型糖尿病的发病危险

31、Azen SP,et al. Control Clin Trials. 1998 Apr;19(2):217-31 Anthony Keech, et al.Diabetes Care 2003,26(10):2713-2721 从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考药物预防糖尿病的可能性1-PPARs激动剂干预糖尿病RAS系统抑制剂目前ARB和ACEI已经被证实可改善糖尿病或糖尿病前期患者的胰岛素敏感性;阻断RAS系统预防和治疗糖尿病成为可能从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考RAS系统抑制剂目前ARB和ACEI已经被证实可改善糖尿病或药物预防糖尿病的可能性2-微血管病变可能是2型糖尿病的致病

32、原因假说的证据 1. 在糖尿病高危人群中 （IGT和2型糖尿病一级亲属）已经存在 皮肤、骨骼肌内血流异常和微血管反应受损 2. HOPE Study 结果(ACEI) 雷米普利较安慰剂组新发生糖尿病降低 3. LIFE Study 结果(ARb) 氯沙坦组较阿替洛尔组新发生糖尿病降低 4. VALUE结果 缬沙坦组较氨氯地平组新发生的糖尿病降低从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考药物预防糖尿病的可能性2 1. 在糖尿病高危 DREAM研究（Ramipril vs Rosigelitazon）、 NAVIGATOR研究（Valsatan vs nataglienide） 将证实干预RAS系统是否

33、能够用于 糖尿病的预防和治疗药物预防糖尿病的可能性2-微血管病变可能是2型糖尿病的致病原因假说的证据从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 DREAM研究（Ramipril vs Rosigeli-3 肾上腺素能受体激动剂-3 肾上腺素能受体是G-蛋白偶联的膜受体，主要分布在棕色脂肪组织，主要参与调节人体能量平衡-3 肾上腺素能受体的功能与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等密切相关-3 肾上腺素能受体激动剂将具有改善胰岛素抵抗、降低体重等作用从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考-3 肾上腺素能受体激动剂-3 肾上腺素能受体是G-蛋白蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）是

34、胰岛素信号转导的负性调节因子，使胰岛素受体及其底物去磷酸化失活，阻止胰岛素信号的转导；使下丘脑STAT-3失活，阻止瘦素信号的转导；负性调节多种生长因子的作用肥胖/胰岛素抵抗患者的脂肪组织PTP-1B活性增加，通过抑制增加了的PTP-1B活性，可以达到改善胰岛素敏感性的作用从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-针对脂肪/组织细胞的治疗手段脂肪组织的内分泌功能越来越重视，针对脂肪组织/细胞的治疗更多地针对造成高血糖的病理生理机制，而非高血糖本身脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂抵抗素拮抗剂IL-6/IL-1拮抗剂TNF-拮抗剂从对2型糖尿

35、病的再认识谈防治的新思考针对脂肪/组织细胞的治疗手段脂肪组织的内分泌功能越来越重视，脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂肥胖/糖尿病个体的脂联素水平显著低于正常人群脂联素（Adiponectin）具有改善胰岛素敏感性、促进肌肉对FFA的摄取，降低循环中的FFA和TG等水平；抑制动脉粥样硬化病变进程等；对导致2型糖尿病和动脉粥样硬化的炎症机制具有负反馈的作用脂联素受体共有2个亚型，其中1型主要分布在骨骼肌，2型主要分布在肝脏，通过设计特异性激素受体激动剂可以发挥模拟脂联素的作用从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂肥胖/糖尿病个体的脂联素水其它针对脂肪细胞的治疗手段

36、抵抗素与胰岛素抵抗正相关，抑制脂肪细胞的分化、参与炎症反应，慢性高抵抗素血症与空腹血糖升高有关，可能与磷酸烯酸丙酮酸羧基激酶活性改变引起的肝糖异生、糖原分解增加、糖输出增加有关-主要针对肝脏胰岛素抵抗IL-6/IL-1拮抗剂、TNF-拮抗剂等都在研究过程中Rangwala，Diabetes，2004，53（8）1937-41从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考其它针对脂肪细胞的治疗手段抵抗素与胰岛素抵抗正相关，抑制脂肪主要针对胰岛素相对或绝对不足的治疗药物环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂嘌呤能（P2Y）受体激动剂基于肠促胰岛素激素（incretin）的治疗方案基于Ghrelin的治疗方案胰高糖素拮抗剂

37、Glycogen phosphorylase inhibitors (GPI)垂体腺苷酸环化酶激活剂从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考主要针对胰岛素相对或绝对不足的治疗药物环核苷酸磷酸二酯酶抑制 环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂 cyclic-nucleotide phosphodiesterasePDE-5 抑制剂作为 ED 的一线治疗药物，已经为广大临床医生所熟知；其它 PDE 亚型也可能会用于2型糖尿病的治疗其中PDE3B 主要分布于肝脏细胞、淋巴细胞和脂肪细胞，可以被胰岛素所激活，具有PKA 和胰岛素敏感激酶的磷酸化作用，如瘦素抑制胰岛素分泌作用的部分机制就是通过PDE3B 实现的PDE11

38、A 具有与 PDE5 大约50%的同源性，而具有与PDE3B类似的生理作用PDE11A 和 PDE3B 抑制剂是糖尿病治疗药物研究的发展方向从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考 环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂 cyclic-n嘌呤能（P2Y）受体激动剂新型促胰岛素分泌剂- 2-thioether 5-O-(1-thiotriphosphate)-adenine nucleotides类似物具有比ATP大100倍的促胰岛素分泌作用缺点：不仅仅对胰岛 的P2Y受体起作用，选择性不强，需要进一步研究高选择性的药物从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考嘌呤能（P2Y）受体激动剂新型促胰岛素分泌剂- 从对2型I

39、midazole，2 受体阻断剂最初包括酚妥拉明等药物，现在正在进行修饰和改进通过抑制胰岛 细胞上KATP通道发挥促胰岛素分泌作用；另外有促进胞吐的作用，促进胰岛素释放目前的动向是研究不影响2 受体而通过抑制胰岛 细胞上KATP通道发挥促胰岛素分泌作用；另外在KATP通道以外抑制PKA/PKC，发挥葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂的作用从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考Imidazole，2 受体阻断剂最初包括酚妥拉明等药物，基于肠促胰岛素激素（incretin）的治疗方案基于肠促胰岛素激素（incretin） 包括GLP-1和GIPGLP-1在肠腔葡萄糖刺激下，主要由肠道L细胞分泌，少部分由胰腺

40、细胞释放，生物半衰期仅有2-6分钟，在血液中被二肽酶（ DPP- ）降解GLP-1通过与细胞表面的G蛋白偶联受体结合发挥作用2型糖尿病或IGT患者表现出餐后GLP-1水平降低，而空腹和餐后状态下的GIP水平正常或轻度升高与进餐有关的GIP和GLP-1水平升高与胰岛素敏感性正相关从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考基于肠促胰岛素激素（incretin）的治疗方案基于肠促胰岛GLP-1类似物包括Exendin-4(Exenatide)，源自南美洲蜥蜴唾液腺，与GLP-1具有高度同源性，发挥GLP-1的作用由于Exendin-4不是DPP- 的底物，因此不被迅速降解，作用时间延长其它GLP-1的化学

41、修饰物也具有延长半衰期和维持生物活性时间的特点从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考GLP-1类似物包括Exendin-4(Exenatide)DPP- 抑制剂GLP-1和GIP都被DPP- 降解，而且代谢产物无生物学活性，而且对GLP-1受体具有拮抗作用，因此使用DPP- 抑制剂可以延长GLP-1和GIP的作用时间DPP-抑制剂具有延缓糖尿病发病、维持正常食欲、调节脂代谢等作用从对2型糖尿病的再认识谈防治的新思考DPP- 抑制剂GLP-1和GIP都被DPP- 降解，而基于Ghrelin的治疗方案Growth hormone releasing hormone (GHRH) analoguesGhrelin 主要在胃部产生，与G蛋白偶联受体发挥促进生长激素（GH）的释放，与GHRH、生长抑素等一同调节垂体对GH的释放参与能量平衡调节，与瘦素作用相拮