促动力药医学宣教培训课件

1、促动力药医学宣教促动力药医学宣教2简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病 促动力药医学宣教2简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向3主要药物Metoclopramine（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）Cisapride（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等 促动力药医学宣教3主要药物Metoclopramine（多巴胺D2受体拮抗剂4学习内容西沙必利（Cisapride）MetoclopramineDomperidone

2、 后两个药也作为止吐药使用促动力药医学宣教4学习内容西沙必利（Cisapride）促动力药医学宣教5促动力药医学宣教5促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics) 促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。一、多巴胺D2受体拮抗剂（Dopamine D2 Receptor Antagonists）甲氧氯普胺 Metoclopramide化学名：N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-2-(diethyl

3、amino)ethyl-o-anisamine 6促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics) 促动力药 甲氧氯普胺（metoclopramide），是临床上所使用的第一个胃动力药，是20世纪60年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心率失常的作用。 甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作

4、用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。 甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。第三节 促胃动力药（prokinetics)7促动力药医学宣教 甲氧氯普胺（metoclopramide），是临床上8甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵 苯甲酰胺的衍生物 促动力药医学宣教8甲氧氯普胺Metoclopramide促动力药医学宣教9结构与化学名N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲

5、酰胺促动力药医学宣教9结构与化学名N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲10结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的活性促动力药医学宣教10结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似11合成路线促动力药医学宣教11合成路线促动力药医学宣教12鉴别本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失 可发生重氮化反应，用于鉴定 用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量促动力药医学宣教12鉴别本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消13临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善

6、糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳 促动力药医学宣教13临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 促动力药医学14可作止吐药大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用 促动力药医学宣教14可作止吐药大剂量时用作止吐药 促动力药医学宣教15不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 常见嗜睡和倦怠 促动力药医学宣教15不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 促动16促动力药医学宣教16促动力药医学宣教二、5-HT4受体激动剂（5-HT4

7、 receptor antagonist）第三节 促胃动力药（prokinetics)在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。西沙必利 cisapride 替加色罗 tegaserod 17促动力药医学宣教二、5-HT4受体激动剂（5-HT4 receptor an第三节 促胃动力药（prokine

8、tics)普卡必利 prucalopride 莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.莫沙必利 mosapride 18促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics)普卡必利 pru第三节 促胃动力药（prokinetics)西沙必利Cisapride结构特点:苯甲酰胺的衍生物 顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧4个异构体中的两个（两个反式）19促动力药医学宣教第三节 促胃动

9、力药（prokinetics)西沙必利Cisa20光学活性哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体促动力药医学宣教20光学活性哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性促动力21发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用 促动力药医学宣教21发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Met22结构改造考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopram

10、ine的侧链进行替换。促动力药医学宣教22结构改造考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断23大量合成得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后 利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物促动力药医学宣教23大量合成得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，24初步的药理实验随后进行了初步的药理实验经多巴胺D2受体，S2受体，a1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后 其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，

11、且不拮抗多巴胺受体 促动力药医学宣教24初步的药理实验随后进行了初步的药理实验促动力药医学宣教25构效关系研究可望得到无锥体外系副作用的该类药物 初步的构效关系研究 从中选择了Cisapride（L= （4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基） 和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发促动力药医学宣教25构效关系研究可望得到无锥体外系副作用的该类药物 促动力药26Cisapride最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride 促动力药医学宣教26Cisapride最终得到了“优秀的”促动力药Cisap27合成促动力药医学宣教27合成促动力药医学宣教28鉴

12、别含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别 试液： 黄色； 空白： 红色促动力药医学宣教28鉴别含氟原子促动力药医学宣教29代谢在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化 促动力药医学宣教29代谢在胃肠道被迅速吸收促动力药医学宣教30消除百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出 t1/2 = 7-10 hrs促动力药医学宣教30消除百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出31作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用多巴胺D2受体 a-、b-肾上腺素能受体5-HT2受体组

13、胺H1和H2受体阿片受体等促动力药医学宣教31作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体促动力药医学32作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理 新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用 促动力药医学宣教32作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作33作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。促动力药医学宣教33作用特点

14、Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙34临床应用Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病促动力药医学宣教34临床应用Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对不良反应监测： 在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常。 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡。取销该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查。 我国也把该品限制在

15、医院使用。第三节 促胃动力药（prokinetics)35促动力药医学宣教不良反应监测：第三节 促胃动力药（prokinetics)336警告在服用其它药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例促动力药医学宣教36警告在服用其它药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜37同类药物在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用 促动力药医学宣教37同类药物在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征促动力药医学宣第三节 促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利 itopride hydrochlorid

16、e化学名：N-4-2-（二甲胺基）乙氧基苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐 （N-4-（2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3，4-dimethoxy-benzamide hydrochloride） 盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。38促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利 第三节 促胃动力药（prokinet

17、ics)盐酸伊托必利的代谢 依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavine monoxygenase，FMO）途径代谢。其二甲氨基发生N-去甲基、脱氨基和N-氧化反应。其中，N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。 依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢 39促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的代第三节 促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的合成40促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的合促动力药医

18、学宣教培训课件42不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡 促动力药医学宣教42不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能43取销该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可待进一步全面评价后，再重新审查 我国也把该品限制在医院使用 促动力药医学宣教43取销该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了44启示本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市

19、后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的 促动力药医学宣教44启示本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上45新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride无导致尖端扭转性室性行动过速的电生理特征依托必利莫沙必利促动力药医学宣教45新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量46促动力药医学宣教46促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics)多潘立酮 domperidone 化学名：5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基4-哌啶-2，

20、3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-1-3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one） 47促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics)多潘立酮 do第三节 促胃动力药（prokinetics) 多潘立酮为一作用较强的外周D2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。 多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide的锥体外系症状。 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%，半衰期约为8h。domperidone主要经CYP3A4酶代谢，发生氧化及N-去烃基化反应生5-羟基多潘立酮及2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，代谢产物无活性。48促动力药医学宣教第三节 促胃动力药（prokinetics) 多潘立酮49多潘立酮Domperidone吗丁啉 Motilium促动力药医学宣教49多潘立酮Domperid