病毒性肝炎课件

1、病毒性肝炎 金茜 病毒性肝炎 如何认识病毒性肝炎转氨酶升高 患肝炎需要隔离？“大三阳”“小三阳”=肝炎患者=立即治疗？病毒感染所致肝炎病毒性肝炎？如何认识病毒性肝炎转氨酶升高 患肝炎需要隔离？肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样：病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、MODS等肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。病毒性肝炎各种病毒感染 肝损害巨细胞病毒（CMV）EB病毒(EBV

2、)单纯疱疹病毒(HSV)风疹病毒(RV)冠状病毒（SARS） 全身损害一部分各种病毒感染 肝损害巨细胞病毒（CMV） 全病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝损害为主的一组全身性传染病。 目前已知的肝炎病毒有五种： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）。庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）输血传播病毒（TTV）SEN-V？目前已知的肝炎病毒有五种：庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）第一部分 各型病毒性肝炎特点病原学特点流行病学特点发病机制第一部分 各型病毒性肝炎特点病原学特点一、甲型病毒性肝炎甲 肝 HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于微小RNA病毒科嗜肝RNA

3、病毒属病毒形态：直径27 nm正20面体球形颗粒，无包膜，32个壳粒构成核壳1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。（一）病原学一、甲型病毒性肝炎甲 肝 HAV为单股正链 RNA 病毒甲 肝HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象对热、紫外线、消毒剂敏感：100 1 min，抵抗力：病毒分型和抗原抗体系统：感染人类HAV：一个血清型和一个抗原抗体系统抗HAV-IgM：早期出现，多持续8-12周，诊断HAV急性感染的指标抗HAV-IgG：保持多年，是产生免疫力的标志甲 肝HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活HAV 传染性甲 肝（

4、二）流行病学传染源：主要为急性患者和隐性感染者起病前2周至发病后1周传染性最强随粪便排毒最多黄疸前2-3周至黄疸出现血液有传染性急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强血清抗HAV出现基本停止粪便排毒少数病人起病30天后仍排出HAV甲 肝（二）流行病学传染源：主要为急性患者和隐性感染者起甲 肝传播途径：粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见 偶经输血与注射感染暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起甲 肝传播途径：粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感易感人群及免疫力好发于儿童与青少年，成年人易感性下降感染后免疫力持久我国40岁

5、以上成人80%抗HAV-IgG阳性6个月以内婴儿母 亲抗 体甲 肝易感人群及免疫力好发于儿童与青少年，成年人易感性下降感染后甲 肝（三）发病机理：未完全明了体内过程：经口感染由肠道入血短暂病毒血症肝细胞内复制随胆汁排出致病机制：感染早期：HAV大量增殖致肝细胞轻微损坏细胞免疫：HAV抗原性激活CD8+T淋巴细胞感染后期：体液免疫抗HAV（免疫复合物机制）甲 肝（三）发病机理：未完全明了体内过程：经口感染由肠甲 肝（四）临床特点1. 潜伏期：26周，平均4周2. 流行季节散发病例均无明显季节性。暴发流行多见与秋冬季节或雨水多、洪水泛滥的季节。3. 临床特点HAV隐性感染多于显性感染临床病例无黄疸

6、型多于黄疸型甲 肝（四）临床特点1. 潜伏期：26周，平均4周2. 甲肝预后良好甲 肝（五）预 后无慢性化倾向无演化成肝癌的危险发生肝衰竭者罕见甲肝预后良好甲 肝（五）预 后无慢性化倾向无演化成二、乙型病毒性肝炎乙 肝（一）病原学HBV属 嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）二、乙型病毒性肝炎乙 肝（一）病原学HBV属 嗜肝DNA病HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒丝状颗粒HBV形态结构大球形颗粒小球形颗粒丝状颗粒Dane颗粒完整HBV颗粒42nm，球形，血清中含量最少脂蛋白包膜核壳包膜：HBsAg、糖蛋

7、白、细胞脂质，核心（复制感染主体）：环状双股DNA，DNA聚合酶，HBcAg, HBeAg双链环状DNA：长链为负链（L） S、C、P、X区4个开放读码区 短链为正链(S)。Dane颗粒完整HBV颗粒42nm，球形，血清中含量最少病毒性肝炎课件小球形颗粒：直径22 nm 数量最多丝状颗粒：221001000 nm两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。“空心汤团”小球形颗粒：直径22 nm 数量最多“空心汤团” HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBV DNA 3.2 kb乙 肝pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-

8、C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1 HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cX乙 肝3. HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAg出现时间：HBV感染后最早1-2周，最迟11-12周出现持续时间：急性自限性肝炎：1-6周，最长5个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性曾用名：HA、澳抗乙 肝3. HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAgHBsAg 有抗原性而无传染性HBVS 基因整合肝细胞DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙 肝HBsAg 的亚型 10个adradwayrayw长江以北长江以南新疆

9、、西藏、内蒙等HBsAg 有抗原性而无传染性HBVS 基因整合肝细胞持续乙 肝（2）抗-HBs出现时间：恢复期开始出现窗口期：HBV感染时，HBsAg已消失而抗HBs尚未出现前，血清中只能检出IgM型抗HBc的一段时间抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。乙 肝（2）抗-HBs出现时间：恢复期开始出现窗口期：H乙 肝（3）HBeAgHBeAg是HBcAg的降解产物HBV C基因前C区C 区前C / C 蛋白HBeAgHBcAg表 达切

10、割、加工分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中乙 肝（3）HBeAgHBeAg是HBcAg的降解产物HB乙 肝HBeAg是病毒复制和传染性的标志稍后或同时于HBsAg在血清中出现，与HBV DNA有良好的相关性。慢性HBV感染时HBeAg是重要的免疫耐受因子e抗原血清转换：HBeAg消失而抗HBe产生。每年10%自发转换，转换过程意味免疫耐受转为免疫激活。乙 肝HBeAg是病毒复制和传染性的标志稍后或同时于HB乙 肝（4）抗-HBe出现时间：随着HBeAg的消失而出现抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗-HBe阳性者中，20%50%左右HBV DNA仍阳性 可能与前C基因变异有关 前

11、C基因1896位核苷酸易发生变异，导致蛋白表达终止，不产生HBeAgHBeAg阴性的前C区变异株易加重病情、易演变为肝硬化，-干扰素疗效较差乙 肝（4）抗-HBe出现时间：随着HBeAg的消失而出（5）HBcAg乙 肝HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒 核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：曾感染HBV标志“有过” HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：618个月可终身阳性（5）HBcAg乙 肝HBcAg主要存

12、在于HBV感染的肝HBeAg抗-HBe总抗-HBcIgM 型抗-HBc抗-HBsHBsAg0481216202428323652100暴露后的周数 有自限性的急性HBV感染滴度HBeAg抗-HBe总抗-HBcIgM 型抗-HBc抗-HBIgM型抗-HBc总抗-HBcHBsAg急性期(6 月)HBeAg慢性期(年)抗-HBe0481216202428323652年暴露后的周数HBV慢性感染滴度IgM型抗-HBc总抗-HBcHBsAg急性期HBeAg慢性乙肝病毒基因组易突变病毒颗粒的高复制率：1012-13个病毒颗粒 /天自发突变的高发生率 HBV 逆转录酶缺乏纠 错功能：10-5 置换/碱基/循

13、环每天每个碱基位置上都可能发生突变治疗前耐药突变株可能已存在乙肝病毒基因组易突变病毒颗粒的高复制率：1012-13个病毒HBeAg阴性变异株前C区和基本核心启动子(BCP)的变异。 前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子(TAG)，不表达HBeAg。 BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C区mRNA的转录，降低HBeAg合成。YMDD变异P基因变异，主要见于POL/RT基因片段(349692aa，即rt1rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸 -天门冬氨酸(YMDD)变异，即由YMDD变异为YIDD(rtM20

14、4I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株。隐匿性HBV感染S基因变异，表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制(血清HBV DNA常104拷贝/ml) 。 HBeAg阴性变异株前C区和基本核心启动子(BCP)的变（6）HBV DNA是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一乙 肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。 （6）HBV DNA是病毒

15、复制和有传染性最直接的证据检测方法乙肝基因型根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4% 乙肝9个基因型分布（A-I型） A、D型 全球分布 B、C型 分布亚洲及远东地区 国内主要基因型 E型 分布 非洲西部 F型 分布新大陆和太平洋 G型 分布美国、 法国 H型 分布尼加拉瓜、墨西哥和美国。乙肝基因型根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异乙 肝（二）流行病学1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者2. 传播途径：经血液、体液水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物性传播：不少见。密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。乙 肝（二）流行病学1. 传染源：主

16、要为急、慢性乙肝患者或乙 肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触宫内感染：经胎盘及生殖细胞传播（5%）医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格垂直传播是我国HBV感染的重要模式 家庭聚集现象乙 肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜宫内感染：（1）抗HBs阴性者。婴幼儿是HBV感染的最危险时期。 高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿 HBsAg阳性者的家属 反复输血及血制品者 血液透析者 多个性伴侣者 静脉药瘾者 接触血液的医务工作者3. 易感人群（1）抗HBs阴性者。婴幼儿是HBV感染的最危险时期。3. 病毒性肝炎课件乙 肝我国一般人

17、群的 HBsAg 阳性率 已由 1992 年的 9.75% 下降到 2006 年的 7.18 ，已进入 HBV 感染中流行区。乙 肝我国一般人群的 HBsAg 阳性率 已由 1992 发病机制发病机制乙 肝 1.HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程HBV DNAcccDNA前基因组RNA2. HBV损伤肝细胞的机理以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞 致病性三类淋巴细胞参与NK细胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg抗体依赖性淋巴细胞 （ADCC）抗-LSP抗-LMP自身免疫乙 肝 1.HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程病毒性肝炎课件HBV复制过程H

18、BV侵入人体结合肝细胞膜上的受体脱去包膜穿入肝细胞质脱去衣壳HBV DNA进入肝细胞核内以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区形成共价闭合环状DNA(cccDNA)cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。HBV复制过程HBV侵入人体结合肝细胞膜上的受体脱去HBV复制过程前基因组RNA进入肝细胞质作为模板，在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至

19、肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成 cccDNA并继续复制。cccDNA半寿(衰)期长，很难从体内彻底清除 HBV复制过程前基因组RNA进入肝细胞质作为模板，在HBV逆肝细胞病变主要取决于细胞免疫应答免疫耐受状态无症状携带者；免疫功能正常急性肝炎痊愈免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况下慢性肝炎；机体超敏反应重型肝炎 肝细胞病变主要取决于细胞免疫应答免疫耐受状态无症状携带者自然史慢性HBV感染：人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者。潜伏期：1-6月，平均3个月。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。 围生(产)期

20、感染：90%慢性化 婴幼儿时期感染：25%30%慢性化 青少年和成人期感染：5%10%自然史慢性HBV感染：人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV感染慢性携带者康复3050 年慢性乙肝稳定进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡Adapted from Feitelson. Lab Invest, 1994, and from EASL Consensus Statement. J Hepato, 2003, 39 (S1):S3-25失代偿肝硬化(死亡）5年1225%5年2023%新生儿时期90%成年时9095%5年615 慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV慢性携带者

21、康复3050 HBeAg + (wild)HBeAg - / 抗-HBe +ALTHBV-DNA正常或轻CHB中重度CHB中重度CHB正常或轻度CHB 肝硬化非活动性携带状态HBeAg 慢乙肝HBeAg + 慢乙肝免疫耐受期免疫清除期非活动或低 (非) 复制期 再活动期肝硬化107 cp/ml104 cp/ml103 cp/ml非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV携带者HBeAg + (wild)HBeAg - / 抗-HBe 三、丙型病毒性肝炎丙 肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型（一）病原学HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒” 198

22、9年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA。三、丙型病毒性肝炎丙 肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要HCV 的特性黄病毒科丙型肝炎病毒属有包膜单股正链 RNA (9.6 kb)3000 氨基酸组成的多聚蛋白 RNA 聚合酶缺乏校正功能 准种HCV 感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al.

23、 Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.HCV电镜照片HCV 的特性黄病毒科丙型肝炎病毒属1. Purcell R丙 肝1. HCV形态特征 血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电镜下观察到HCV颗粒。病毒直径3080 nm，球形，与黄病毒相似2. HCV基因组结构HCV RNA全长约9.4 kb含三个编码区C区NS区E区核心蛋白“C”非结构区：NS1，NS2，NS3，N

24、S4，NS5包膜蛋白“M”（高度保守）（易变）丙 肝1. HCV形态特征 血清中病毒含量少，直E2/NS1区为高变区（HVR1和HVR2），HVR1是机体免疫反应靶位，其变异可使HCV逃避机体免疫控制而发生HCV感染慢性化。NS3和NS5B均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位 NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶HCV基因组结构特点中国丙肝防治指南E2/NS1区为高变区（HVR1和HVR2），HVR1是机丙 肝3. 抗-HCV血清中HCV抗原检出率低。抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志H

25、CV RNA阳性是病毒感染和复制的直接标志有助于了解病毒复制、选择抗病毒治疗及疗效评估。丙 肝3. 抗-HCV血清中HCV抗原检出率低。抗-HCV对一般化学消毒剂敏感100 5分钟或60 10小时高压蒸气、甲醛熏蒸等 病毒灭活方法中国丙肝防治指南 病毒灭活方法中国丙肝防治指南（二）流行病学丙 肝1. 传染源：主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者2. 传播途径：主要通过血液/体液传播：输血、血透、注射、针刺等其他：性传播、垂直传播3. 易感人群：人群普遍易感。HCV感染的母亲所生婴儿感染率高（二）流行病学丙 肝1. 传染源：主要为急、慢性丙肝患者和全球丙型肝炎的流行病学丙型肝炎呈世界性流行，

26、是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。WHO统计表明：全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发病例约3.5万例。中国丙肝防治指南全球丙型肝炎的流行病学中国丙肝防治指南不包括在WHO区域内全球丙肝流行情况2全球 1.7亿丙肝病毒感染者美国1.6%410万南美 12001500万非洲 5.3% 30004000万澳洲3.9%20万西欧 1.0% 500万东欧 1.0% 1000万中东 4.6% 2130万东南亚 2.2%30003500万日本3.2%200万?西太地区3.9%6220万我国2006年调查：一般人群抗-HCV流行率为0.43% (560万)抗-HCV阳性者

27、中估计70%80% HCV RNA阳性1992年调查: 我国 一般人群抗-HCV 流行率为3.2% (4000万)不包括在WHO区域内全球丙肝流行情况2全球 1.7亿丙肝病毒抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，无明显性别差异。HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；6型主要见于香港、澳门和南方边境省份（1）。 近年，我国丙肝发病数有明显的上升（2） 我国丙型肝炎的流行病学特点1.中国丙肝防治指南 2.疾病监测.2005.20（12）：6192003年2005年截至11月2004年21145例37748例52057例抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，无明显性别差异。 病毒性肝炎

28、课件丙肝的主要传播途径血液传播方式性传播方式母婴传播方式经输血和血制品传播与HCV感染者性交或不洁性行为抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%经破损皮肤和黏膜暴露，是目前最主要的传播方式伴有其它性传播疾病者，特别是HIV者若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性高至4%7%合并HIV感染时，传播的危险性增至20%HCV病毒载量高可能增加传播的危险性中国丙肝防治指南 丙肝的主要传播途径血液传播方式性传播方式母婴传播方式经输血和 接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其它无血液暴露的接触一般不传播HCV 下列途径不会传播HCV中国丙肝防治指南 接吻、

29、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮高危人群经常接触血液或血制品者血友病患者静脉药瘾者血液透析者骨髓和肾移植者心外科患者经常静脉注射患者同性恋、异性恋及性滥者高危人群经常接触血液或血制品者丙 肝（三）发病机理与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主（四）临床特点潜伏期：2周6月，平均6周特 点 隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见 急性丙肝较少见 慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿， 临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。 丙 肝（三）发病机理与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主（丙肝自然史13周在外周血检测到HCV RNA出现临床症状时，仅有5070患者抗-HCV阳性3个月后90

30、患者抗HCV阳性6个月未清除者约有6085出现慢性化20年一般人群发生肝硬化的机会为101530年后HCV相关的HCC发生率在感染30年后为13肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等促进疾病发展中国丙肝防治指南感染时间丙肝自然史13周在外周血检测到HCV RNA出现临床症状时四、丁型病毒性肝炎丁 肝（一）病原学HDV，又称因子。为单股负链RNA病毒。HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。1. HDV形态：直径：3537 nm表面包裹HBsAg核心为HDV RNA和 HDAg四、丁型病毒

31、性肝炎丁 肝（一）病原学HDV，又称因子。为丁 肝2. HDAg和抗-HDVHDAg是HDV感染的直接标志抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存丁 肝2. HDAg和抗-HDVHDAg是HDV感染的直接丁 肝（二）流行病学1. 传染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV 携带者。2. 传播途径：同 HBV 我国似以密切接触传播为主。3. 易感人群同时感染co-infction 未受HBV感染的人群重叠感染super-infection 已受HBV感染的人群丁 肝（二）流行病学1. 传染源：急、慢性丁肝病人及慢性H丁

32、肝（三）发病机理可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导（四）临床表现及预后HBV感染者混合或重叠感染HDV后易加重病情易慢性化易演变为肝硬化易发展为肝癌丁 肝（三）发病机理可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反戊 肝五、戊型病毒性肝炎 戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 HEV为单股线状正链 RNA病毒 其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类 似，不转为慢性。 抗-HEV： IgM及IgG均阴性不能完全排除戊肝抗HEV-IgM：是近期HEV感染的标志，大多3月内阴转，有早期诊断价值抗HEV-IgG：急性期滴度较高，恢复期明显下降，如为高滴度或阴性转阳性或低滴度升高、高滴度降低

33、近期感染戊 肝五、戊型病毒性肝炎 戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙戊 肝 临床特点 HEV体外抵抗力及传染性较HAV低，发病无家庭 集聚现象； 暴发流行较多见 急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深； 临床症状及肝损害程度较甲肝重； 老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。戊 肝 临床特点 HEV体外抵抗力及传染性较HAV低，五型肝炎病毒简要对照 HAV HBV HCV HDV HEV基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道慢性化否 否 是 是 是 否 血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗H

34、EV-IgM 检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG五型肝炎病毒简要对照 HAV 第二部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现第二部分 病毒性肝炎的病病理改变以肝损害为主，其他脏器胰、肾、脑、关节、皮肤也有一定损害。肝病理改变基本特征：弥漫性肝细胞变性、坏死、再生、炎细胞浸润和间质增生。病理改变以肝损害为主，其他脏器胰、肾、脑、关节、皮肤也有一定变性：气球样变 嗜酸性变嗜酸小体坏死：单细胞坏死 点状坏死肝小叶内数个肝细胞坏死 灶状坏死小叶内小群肝细胞坏死 碎屑状坏死（PN）肝实质与间质之间肝细胞坏死 桥接坏死（BN）小叶中央静脉之间或中央静脉与汇管区之间或汇管区之间形成的条索状

35、肝细胞坏死。 融合坏死多个小叶范围融合的坏死。变性：气球样变炎症细胞浸润判断炎症活动度：主要为淋巴细胞，以CD4、CD8T淋巴细胞为主。间质增生：Kupffer细胞增生，间叶细胞和成纤维细胞增生，细胞外基质增多、纤维化形成。再生肝细胞排列成结节状肝小叶结构紊乱（网状支架塌陷）。炎症细胞浸润判断炎症活动度：主要为淋巴细胞，以CD4、C一、急性病毒性肝炎（一）急性病毒性肝炎的病理特点 急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本相同，但后者相对较轻。病理特点： 肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球 样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。 黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。一、急性病毒性肝炎（

36、一）急性病毒性肝炎的病理特点 急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变B：Kupffer细胞急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变B：Kupffer细胞（二）急性病毒性肝炎的临床表现 病原体：HAV和HEV多见（发热、黄疸亦多见） HBV、HCV和HDV较少见急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程24个月急性肝炎1. 急性黄疸型肝炎（acute icteric hepatitis）特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期（二）急性病毒性肝炎的临床表现 病原体：HAV和HEV多见（急黄肝各期主要表现(1)黄疸前期发热及上感样症状：热程多1周乏力：全身疲乏、四肢无力消化道症状

37、：纳差、厌油、恶心、呕吐少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现体征多不明显后期ALT开始升高（数天21天，平均5-7天）急黄肝各期主要表现(1)发热及上感样症状：热程多1周乏力：急黄肝(2)黄疸期发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：ALT , 黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期（26周，平均3周）（216周，平均1-2个月）肝炎后高胆红素血症鲁米那治疗有效图急黄肝(2)发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深皮肤黄染皮肤黄染2. 急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点： 整个病程无黄

38、疸，仅少数可转为黄疸型； 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻2. 急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙二、慢性病毒性肝炎定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作， 病程超过6个月病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染 尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据 许多病人以慢性肝炎为首发表现二、慢性病毒性肝炎定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，慢性肝炎（一）病理特点轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成慢性肝炎（一）病理特点轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织 级 炎症活动度(G) 期 纤维化程

39、度(S) 0 汇管区及小叶内无炎症 0 无 1 汇管区炎症 ，小叶内变性 1 汇管区纤维化扩大 及少数点、灶状坏死灶 局限窦周及小叶 内纤维化 2 轻度PN，小叶内变性， 2 汇管区周围纤维化 点、灶状坏死或嗜酸小体 纤维间隔形成， 小叶结构保留 3 中度PN，小叶内变性、 3 纤维间隔伴小叶结 融合坏死或见BN 构紊乱 4 重度PN，BN范围广, 4 早期肝硬化 累及多个小叶 级 炎症活动度(G) 期 慢性肝炎（二）慢性病毒性肝炎的临床表现活动期主要表现为：乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；纳差、腹胀、面色灰暗； 慢性肝病面容病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；可有肝脾肿大；少数有

40、肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、 血细胞减少、自身抗体可阳性；化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严 重者白蛋白减少（可分为轻、中、重度）轻度者表现可不典型慢性肝炎（二）慢性病毒性肝炎的临床表现活动期主要表现为：乏三、淤胆型肝炎（一）病理特点： 炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。（二）临床表现病原体：可见于各型肝炎病毒感染起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；化验：ALT轻度升高，TB显著升高，以结合胆 红素为主；-GT、ALP及胆固醇明显升高。临床特点三、淤胆型肝炎 炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细肝

41、衰竭定义多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。87肝衰竭定义多种因素引起的严重肝脏损害，导致其出现以凝血功能障重 肝临床特征性表现极度乏力；消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐 及顽固呃逆；黄疸迅速进行性加深；（每天上升 17.1 mol/L或大 于正常值10倍） 出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；可出现肝性脑病表现；肝浊音界缩小；酶胆分离；凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度肾心肌肉血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行意义：

42、对判定急、慢性肝炎有一定帮助一、血常规急性肝炎：WBC正常或稍低，淋巴细胞相对 二、肝（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重ALT 胞浆内； AST 线粒体内（3）-GT和ALP (AKP)两者均是反应胆汁淤积的指标-GT 肝细胞膜结合 ALP 肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）AST明显升高者提示2. 胆红素测定（1）血清胆红素血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有 一定帮助（2）尿二胆尿胆红素：均为结合胆红素尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道 梗阻时，尿胆元可阴性2. 胆红素

43、测定（1）血清胆红素血清总胆红素升高水平可反应3. 甲胎蛋白（AFP）急性肝炎：一般不升高慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低重型肝炎：可升高 预后较好？诊断PHC：500 ng/ml，4周以上 200500 ng/ml，8周以上4. 白蛋白、球蛋白白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标3. 甲胎蛋白（AFP）急性肝炎：一般不升高4. 白蛋白、5. 凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度Vit K依赖性凝血因子：、主要由肝脏合成的凝血因子：、因子半衰期最短

44、PT主要检测外源性凝血系统中、等活性正常值：PT 1216秒PTA303PT 8.7 100%PTA 20%时可自发性出血，10%时预后恶劣淤胆5. 凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）PT和三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义（一）甲 肝病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展ELISA法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可 靠、最敏感、应用最广的方法。抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查（二）乙 肝1. “两对半”的意义判定 有无传染性？HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并 不能肯定有传染性。三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义（一）甲 肝病

45、毒培抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除， 病情恢复。HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性， 但阴性者不能否定有病毒复制。抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBV DAN检测。抗HBc-IgM（）：提示近期有急性HBV感染或慢 性感染者病毒复制活跃。抗HBc-IgG（）：凡有过HBV感染者均可阳性， 单凭此不能判断目前HBV的感染状态。2. HBV DNA（）是病毒感染的直接证据（）提示病毒复制水平低或已清除抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，2. HB“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBsAg 抗-HBs

46、HBeAg 抗-HBe 抗-HBc “大三阳”“小三阳”“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg（三）丙 肝抗-HCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性抗HCV-IgM：无早期诊断价值，持续阳性预示慢 性化或重症化HCV RNA是HCV感染和有传染性的直接证据，治疗依据（四）丁 肝HDAg和HDV RNA均是HCV感染的直接证据抗HDV-IgM：既可用于早期诊断，也是诊断慢性 HDV感染的敏感指标。（三）丙 肝抗-HCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性（五）戊 肝抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。抗HEV-IgG：可用作回顾性诊断及流行病学调查。 如为高滴度或阴性转阳性或低

47、滴度升高、高滴度降低近期感染四、病理学检查常用方法：肝穿刺活检术 普通HE染色、免疫组化染色五、其他检查：B超、CT、MRI等影像学检查（五）戊 肝抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。第四部分 诊断与鉴别诊断第四部分 诊断与鉴别诊断 流行病学资料临床表现 实验室检查 诊 断 流行病学资料临床表现 实验室检查 诊 断鉴别诊断其他原因引起的黄疸 溶血性黄疸 梗阻性黄疸其他原因引起的肝炎 其他病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎 药物性肝损害 酒精性肝病 自身免疫性肝炎 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝 肝豆状核变性鉴别诊断其他原因引起的黄疸其他原因引起的肝炎 其他病毒病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十

48、次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性无黄疸型急性黄疸型慢性肝炎轻度中度重度重型肝炎急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤胆型肝炎肝炎肝硬化病毒性肝炎的临床类型急性肝炎急性无黄疸型慢性肝炎轻度重型肝炎病毒性肝炎诊断格式病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）病毒性肝炎，丙型，慢性（中度），G2S3急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定病毒性肝炎诊断格式病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢

49、乙肝急性乙肝HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝乙肝相关肝癌隐Page 112 病因 临床类型病毒性肝炎，急性，戊型 亚急性肝衰竭（中期）病毒性肝炎，慢性，乙型 病毒性肝炎，急性，戊型 慢加急性肝衰竭（早期）药物性肝炎 急性肝衰竭血吸虫性肝硬化 慢性肝衰竭亚急性肝衰竭（早期） 原因待查（入院诊断） 原因未明（出院诊断）分期肝衰竭诊断格式Page 112 病因 病毒性肝炎，急性，戊型病毒性肝炎第五部分 病毒性肝炎的治疗第五部分 病毒性肝炎的治疗急性病毒性肝炎的治疗治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一般治疗 为主，避免滥用药物。一般治疗：休息：卧位时肝脏血流量比立位时增加20%

50、营养：高蛋白、高维生素、高热量、低脂肪 易消化食物2. 对症治疗：选用12种药物即可 （1）降黄疸药物 西药：前列腺素E1、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁等 中药：苦黄注射液、茵栀黄、丹参等 淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等 （2）降酶药物：水飞蓟类、甘草甜素类（3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状3. 抗病毒治疗：一般不需要急性病毒性肝炎的治疗治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养慢性肝炎的综合治疗抗病毒治疗（抑制病毒复制）：抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。 免疫调节：胸腺肽等 改善肝功能（降酶保护肝细胞膜、退黄等） 抗肝纤维化慢性肝炎的综合治疗抗病毒治疗

51、（抑制病毒复制）：抗病毒治疗是关慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的改善长期临床预后阻止肝脏损害的进展发展到肝硬化预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌发生 延长生存期阻止病毒复制减轻肝脏炎症坏死病变慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的改善长期临床预后阻止病毒复制减正确选择抗病毒治疗选择有适应证的治疗对象合适的病人把握恰当的治疗时机合适的时间针对病毒不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案合适的药物维持足够的疗程争取患者的配合，提高治疗依从性 正确选择抗病毒治疗选择有适应证的治疗对象合适的病人乙肝抗病毒治疗药物聚乙二醇干扰素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 20

52、06-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韦聚乙二醇干扰素- 2a阿德福韦酯拉米夫定IFN- USFDASFDA替诺福韦乙肝抗病毒治疗药物聚乙二醇干扰素- 2b 1991 慢性乙肝的治疗策略（聚乙二醇）干扰素-核苷(酸)类似物双重机制 免疫调节作用抗病毒作用单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略慢性乙肝的治疗策略（聚乙二醇）核苷(酸)双重机制 单一机乙肝患者的监测和随访不同表现监测和随访建议ALT正常且HBV DNA阴性者至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检

53、查。ALT正常但HBV DNA阳性者每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)每36个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时CT或MRI)。肝硬化患者每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影。乙肝患者的监测和随访不同表现监测和随访建议ALT正常至少每6丙肝治疗对象只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。中国丙肝防治指南丙肝治疗对象只要确证为血清H

54、CV RNA阳性的丙型肝炎患者就目前治疗丙肝的临床药物干扰素类普通干扰素（IFN）聚乙二醇干扰素利巴韦林IFN第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD)第二代聚乙二醇干扰素-2a派罗欣(40KD)目前治疗丙肝的临床药物干扰素类IFN第一代聚乙二醇干扰素-联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治疗 药物选择PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗是中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案中国丙肝防治指南 药物选择PEG-I绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史如：严重抑郁症未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的

55、心脏病治疗前粒细胞 1.0X109/L治疗前血小板 50X109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压器官移植者（肝移植除外）利巴韦林妊娠严重心脏病肾功能不全血红蛋白病Hb8 g/dl未控制的高血压未控制的冠心病Hb10 g/dl干扰素 丙肝抗病毒治疗的禁忌症中国丙肝防治指南绝对禁忌证相对禁忌证妊娠甲状腺疾病利巴韦林妊娠未控制的高血抑制炎症与降酶治疗 无条件抗病毒者，以降酶和缓解炎症治疗为主，如甘草酸制剂具抗炎、保护细胞膜、免疫调节作用、抗氧化和一定抗病毒作用。 常规疗法:以常规剂量控制炎症，ALT正常后逐周减量,待减到1支时,继用1周,然后以口服制剂替代数月。抑制炎症与降酶治疗 无条件抗病毒者，以降酶阻断肝纤维化措施抗病毒:经IFN或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 抑制肝脏炎症药物：甘草酸制剂抗纤维化:大黄庶虫丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊和安络化纤丸、安法特等。 阻断肝纤维化措施抗病毒:经IFN或核苷(酸)类似物抗病毒治Page 127肝移植人工肝支持疗法内科综合治疗肝衰竭治疗一般支持治疗病因治疗其他治疗防治并发症非生物型生物型混合型晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗早期诊断、早期治疗病因治疗结合综合治疗积极防治并发症早期进行人