糖尿病的研究新进展(内分泌科)

1、糖尿病的研究新进展 医院内分泌科 内容糖尿病的流行病学糖尿病的病因及发病机理糖尿病的预防糖尿病的治疗糖尿病患者人数最多的国家Source: King H, Rewers M, WHO, Diabetes Care 1993; 16:157-177百万DM-21世纪大流行WHO2001中国糖尿病流行病学资料全国糖尿病研究协作组, 中华内科杂志, 1981; 20:678全国糖尿病防治协作组,中华内科杂志,1997; 36:384# 向红丁等,中国糖尿病杂志, 1998; 6:13112.83.201234198019941996%#*患 病 率*中国不同地区儿童1型糖尿病发病率情况（WHO di

2、amond Project)地区调查年份（年）发病年龄（岁）年发病率/10万高发年龄组（岁）辽宁 1988-1995 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山东1989-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 198

3、8-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47 (汉族) 1.26(维吾尔族),朱禧星主编1型糖尿病 分类免疫介导糖尿病 标志有：胰岛细胞自身抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAAs)谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联* 成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生- 发病时非肥胖- 胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性- 具有1型糖尿病易感基因免疫介导1型糖尿病指

4、有任何自身免疫机制参与证据的1型糖尿病1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位点的某些 等位基因频率增高或减少及其组成的单倍体型2、体液中存在针对胰岛B细胞的单克隆抗体3、伴随其他自身免疫病，如Graves病、桥本氏甲状腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介胰岛B细胞破坏而发病。起病缓急不一，儿童多较急，成人多缓起（成人隐匿型自身免疫糖尿病LADA） 1 型糖尿病胰岛炎 多次攻击和/或 细胞的再生诊断诊断诊断s儿童期青少年期成人（LADA）10 2030100 1 型糖尿病的自然病程和异质性速发型普通型ICA +/GAD+ICA -/GAD-?细胞体积1型糖尿病的发病机制 遗传家族性如前所述，对TPY

5、E1的单卵双胞胎随访，发病一致率为30-50%资料显示父亲是TYPE1对子孙后代的影响比母亲更为显著对于TYPE1的遗传学研究显示，TYPE1是多基因、多因素的共同结果迄今发现与TYPE1发病有关的基因位点共17个（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色体上我们相信，我们有能力去发现那些数量有限的候选基因，以测定特殊的等位基因与疾病易感性的关联家族遗传的显著性比2型糖尿病弱 1型糖尿病的环境因素研究概况饮食 牛奶 母乳 VIT D 鱼肝油硝酸盐/亚硝胺病毒 肠病毒 社会交往免疫其他 母亲年龄 出生顺序2型糖尿病的病因遗传因素肥胖年龄生活方式2型糖尿病的遗传成分家族发病倾向在同卵双生的双

6、胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于60岁的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10%2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中 38%在2型糖尿病患者的子女中 33%在年龄大于60岁的纯种 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大约为 83%在混血儿中则大约为 17%糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 ( 70 %)未知的1型糖尿病基因 ( 15 %)未知的 LADA基因 ( 10 %)MODY ( 4 %)胰岛素受体基因 ( 1 %)MIDD ( 1 %)Wolfram ( 1 %)根据主要的遗传学特征，2型糖尿病的分类胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖

7、宫内生长迟缓胰岛素抵抗 胰岛素缺陷肥胖 宫内生长迟缓2型糖尿病2型糖尿病的单基因亚组2型糖尿病的寡/多基因亚组发现糖尿病易感性基因的展望根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT0304560以下情况

8、的基因易感性 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减未诊断的2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁 )诊断2型糖尿病两方面的异常基因基因2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌异常 环境因素 环境因素IGTIGT2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素作用缺陷遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎, “毒素”及其它环境食物摄入过量、

9、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理 胰岛素 敏感性 胰岛素 分泌大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。）2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代

10、偿状态F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分钟时间胰岛素分泌缺陷的原因高血糖毒性高脂毒性年龄胰岛素抵抗遗传因素胰岛淀粉样多肽沉积磺脲类降糖药？2型糖尿病: 葡萄糖毒性在发病机制中的角色胰岛素分泌异常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰岛素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损游离脂肪酸 =高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多 -细胞功能与胰岛素敏感性之间的关系DI（Disposition Index)=Si x AIRGPercentile lines for the relation

11、ship between insulin sensitivity (SI) and the first-phase insulin response (AIR glucose) based on data from 93 normal subjects Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.)-细胞功能和胰岛素敏感性随年龄减退 Stephen ORahilly, BMJ 1997;314:955 (29March) Modified formORahilly BMJ 1997;314:955 Type 2 diabete

12、s-The talk between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell functionInsulin resistance肥胖 /胰岛素抵抗非肥胖/胰岛素敏感MODYAge早发糖尿病衰老胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响遗传性获得性少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高胰岛素抵抗组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用脂肪/生酮糖异生糖分解NO，CT 受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常 In

13、s降解加速 Ins拮抗激素 亚细胞及分子水平的IR胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子基因表达PEPCK糖原异生肝脏、肾脏GLUT4易位糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成IRSPI-3K胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（Minimal Model）计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值 OGTT血糖曲线下面积 / 胰岛素曲线下面积比值稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高

14、密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述 1型糖尿病的自然病程 细胞 (T CELL) 自身免疫第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT)糖耐量异常(OGTT)体液自身免疫(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.) 触发因素临床糖尿病时间-细胞体积糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎-细胞损伤100%0%LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE TIME可能进行干预的阶段BETA CELL MASSDIABETES“PRE”-DIABET

15、ESGENETICPREDISPOSITIONINSULITISBETA CELL INJURYNEWLY DIAGNOSED DIABETESGENETICALLY AT-RISKMULTIPLE ANTIBODY POSITIVEPrevention and cure of diabetes NN1455IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic isletsOral tolerance is a natural mechanism protecting against allergic reac

16、tions to food componentsInsulin-MCP induces oral tolerance and IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic islets Insulin-MCP. lymphocytes migrate to the pancreas to release inhibitory cytokines IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic isletsInhib

17、itory cytokines. reducing destruction of beta-cellsIntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic islets由胰岛素抵抗经IGT发展到糖尿病的过程胰岛素抵抗 糖代谢正常 大血管病变 高胰岛素血症 （细胞代偿）糖耐量异常 糖代谢失常 大血管病变 高胰岛素血症 细胞轻度缺陷糖尿病早期 糖代谢异常 加微血管病变 细胞缺陷 神经病变 糖尿病后期 糖代谢异常加重 微血管病变 细胞重度衰竭神经病变加重Preventing the decline in beta-c

18、ell function? 121086420246Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958Years from diagnosisBeta-cell function (%)100806040200intervention 运动剧烈运动 = 1/周, 危险性降低25%(Lancet 1991, 338:774-8, JAMA 1992, 268:63-7)饮食摄入大量的全脂 ，尤其是饱和脂肪酸增加IGT/2型糖尿病的危险性(Diabetes Care 1995, 18:1104-12)肥胖女性2型糖尿病的相对危险性（RR） (ref. BM

19、I 31RR 40.0(Ann Int Med, 1995, 122:481-6)2型糖尿病可改善的危险因素：来自前瞻性研究的证据IGT患者年均2型糖尿病发病率(不同国家或地区)Finnish DPS : Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance522例中年、超重的IGT患者，改变生活方式，平均随访3.2年加强干预组体重净下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累积患病率为11%对照组下降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率为

20、23%干预组糖尿病危险性下降了58%。Tuomilehto J，et al. N Engl J M2001;344:1343 Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:13439 0.50.60.70.80.91.00123456YearProbability of not having diabetesInterventionControlFinnish DPS: intensive lifestyle intervention reduces diabetes risk by 58% STOP-NIDDM试验:Chiasson JL et al.

21、Diabetes Care 1998; 21: 1720-1725在糖耐量减退(IGT)人群中评估阿卡波糖对于延迟和预防2型糖尿病发生的作用。STOP-NIDDM : Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus预防非胰岛素依赖型糖尿病的研究主要研究终点: 2型糖尿病的发生阿卡波糖使IGT受试者减少2型糖尿病的发生一次OGTT阳性结果 24.8 %(p = 0.0015)2次连续的 OGTTs阳性结果36.4 %(p = 0.0003)Intent-to-treat 人群 糖尿病预防研究(DPP)预防糖尿病的里程碑研究独立性研

22、究 (NIH)美国27个中心. 筛查158,177人研究目的: 发生糖尿病的高危人群能否预防发病2001年8月初结束研究N Engl J Med 2002; 346: 393-403DPP 结论生活方式干预和二甲双胍干预对预防IGT发展为糖尿病均有效. 上述2种干预方式对不同性别和不同种族的IGT人群均有效.强化生活方式干预使发生糖尿病的危险性下降 58%,二甲双胍干预使发生糖尿病的危险性下降 31%.N Engl J Med 2002; 346: 393-4032型糖尿病是可预防疾病吗？多数病例 是!我们必须行动起来,防止多元的健康威胁因素2 型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG120mg/

23、dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其

24、胰外作用最强。 磺脲类药物的胰外作用 研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG 比值的排列顺序如下： 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。第三代磺酰脲类药物（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好瑞格列奈的作用机理 AT

25、P敏 感 的 钾 通 道 电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道 细 胞 膜 电 位 Ca 2+ATP胰 岛 素 葡 萄 糖 依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道 代 谢 蛋 白 质 合 成 胰 岛 素 颗 粒 细 胞 核 钠 离 子 通 道 氯 离 子 通 道 123瑞格列奈Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47去极化 Ca+K+K+关闭 ATPADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈 的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47特点:起效最快的口服降糖药，1h达最大血药浓度；半衰期1h 快速起效快速代谢 有效控

26、制整体血糖，减少低血糖发生瑞格列奈药代动力学总结瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)瑞格列奈与二甲双胍联合应用二 甲 双 胍 (n=

27、27)瑞格列奈 (n=28)二 甲 双 胍 + 瑞格列奈 (n=27)时 间 (月 )HbAlc (%)空腹血糖水平 (mmol/L)1112 910 7 8 61112 910 7 8 6PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3R Moses et al, 1997瑞格列奈与TZD联合Raskin P, 1999, Diabetologia; 42瑞格列奈(2mg 餐前) (n = 83)清洗期0周14周22周曲格列酮(400mg q.d)(n = 85) 联合治疗(n = 88) (2 mg 瑞格列奈 +400 mg 曲格列酮q.d.) 实验设计HbA1c 的变化(%)对HbA1c的效

28、果周0268101214161820224瑞格列奈曲格列酮联合治疗-1.5-0.50.5-10*+*P 0.05 联合治疗与单用瑞格列奈或曲格列酮相比+P 0.05 瑞格列奈与曲格列酮相比瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1)瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28) 4 mg 瑞格列奈3餐前联合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27) NPH 胰岛素 (8-

29、28 单位)+ 安慰剂 (n = 28)周3630剂量调整期20 天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果* Visit 12911131517筛查基值FPG (mmol/L)*瑞格列奈安慰剂 + NPH胰岛素瑞格列奈+ NPH胰岛素* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001与TZD相比，瑞格列奈对 HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈与TZD，二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳瑞格列奈联合治疗疗效总结：Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies

30、0* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 *发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较格列酮类的作用机制-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉血浆FFA胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目leptin 和 TNF-分泌(?) ?激活 PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程骨骼肌脂肪细胞PPARTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPAR减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用

31、甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使 TNF -诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化TZD的常用剂量 药物常用剂量罗格列酮4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluVal

32、LieCysCysCysCysProThrLysPro-AspInsulin Aspart速效胰岛素类似物的优点较低的餐后1小时和2小时血糖. 如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低bA1c 的效果较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效胰岛素剂量调整周期明显缩短。诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐中性可溶性人胰岛素起效时间10-20分钟30分钟达峰时间40分钟1-3小时作用持续时间3-5小时8小时4:0025507516:0020:00 24:004:00早餐中餐晚餐血浆胰岛素（ U/ml) 理想的基础餐前强化胰岛素治疗的模式8:0012:008:00

33、时间诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度诺和锐常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）血浆胰岛素水平一天的时刻晚餐NPH早餐午餐Adapted from Home et al. 1998诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1）诺和锐可溶性人胰岛素(mU/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的时刻血浆血糖 (mmol/l) 晚餐NPH早餐午餐Adapted from Home et al. 199808101214

34、161806001200180024000600诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（2）诺和锐可溶性人胰岛素如何使用诺和锐？每日两次分别注射诺和锐TM和NPH诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式 诺和锐应用的几个问题吸收快而完全，餐后血糖控制更好，餐前低血糖发生率低。局部胰岛素残留少，较少发生局部脂肪营养不良。过敏反应少。在孕妇和儿童的应用亦安全。诺和锐的适应症1型糖尿病。LADA。2型糖尿病，以餐后血糖升高为主者。尤适合CSII治疗的患者。 50 % 70 %30 %Biphasic insulin aspart - Composition NovoMix 30NovoM

35、ix 50NovoMix 70Protamin-crystallised insulin aspartSoluble insulin aspartBiphasic suspension of:长效作用胰岛素Insulin Detemir Lys(B29)-N-Tetradecanoyl,Des(B30)-InsulinInsulin detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaV

36、alLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链(Myristic acid)Thrinsulin detemir作用机理HSA: 人血清百蛋白扩散吸收受体作用Insulin detemir vs. NPHNight-time glucose profileTreatment:Insulin detemirNPH insulinBG (mM)N = 21N = 525678910111211pm3am7amJ. L. Selam et al. :Oral presentation EASD 2001 Conclusion: Predictable

37、glucose profiles over night with detemirInsulin detemir vs. NPH Hypoglycaemic events:Hermansen et al. Diabetes Care 2001;24:296-30136%39%26%62%50403020100NPHInsulin detemirTime unknown22:30-8:008:00-12:0012:00-22:00Number of episodesConclusion: Statistatically fewer hypoglycaemic events4:0016:0020:0

38、0 24:004:00BreakfastLunchDinner8:0012:008:00TimeGlargineorDetemirPlasma InsulinLong Acting Insulin Analogues ProvideIdeal Basal Insulin ProfileOther alternative methods of insulin therapyOral/buccal/inhalationImproved pens and pumpsClosed loop systemsImplantable systemsInsulin implants/depotsB-cell

39、implants/transplantsGene therapyNN2211长效胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)类似物，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素产生，显著降低高血糖。诺和诺德糖尿病部分新产品胰高血糖素样多肽-1GLP-1 是一种肠道激素以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌延缓胃排空使食欲减退增加b-细胞数目体积GLP-1 类似物 NN2211改进了药代动力学特性，使得每日一次的给药成为可能GLP-1半衰期非常短,静脉注射后常2分钟制备的类似物可以与白蛋白结合，使其的代谢方式变得非常稳定Kinetic profiles in pigsDiabetes 4

40、8 (1): A202, 1999C-16 脂肪酸(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheNN2211 为 GLP-1 衍生物ArgGluAradigm / Novo AERx 肺吸入胰岛素给药系统使用方便给药剂量可精确到1个单位剂量精确给药避免针头注射56789102030060120180240300360皮下AERx血清胰岛素 (mU/L)时间（分钟）AERx 胰岛素与皮下注射常规胰岛素比较-40-30-20-100060120180240300360血浆葡萄糖变化 (%)时间（分钟）皮下AERxAERx 胰岛素与皮下注射常规胰岛素后血糖的模式比较-细胞 - PGR - PCO- GLP-1-