糖尿病血糖管理策略

1、糖尿病血糖管理策略 肖正华教授广州市第一人民医院内分泌科内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用目前糖尿病及其并发症所致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%3.71亿：2012年全世界糖尿病患病人数：3.71亿7秒：平均每7秒钟就有一个人因糖尿病失去生命460万：每年约有460万人死于糖尿病4650亿$：每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元糖

2、尿病依然是社会巨大负担降糖达标仍是大多数糖尿病患者治疗的首要任务2010年中国2型糖尿病防治指南2012年ADA指南近期目标降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式远期目标预防慢性微血管及大血管并发症，提高患者生活质量，延长寿命何时开始？持续多长时间？尽早开始！长期干预！2型糖尿病的治疗：复杂的系统工程多重危险因素综合管理势在必行综合治疗策略降糖饮食控制合理运动血糖监测糖尿病自我管理教育应用降糖药物降压调脂抗凝控制体重改善生活方式2011 AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和

3、抗凝2010 CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝控制体重和改善生活方式等治疗措施糖尿病治疗理念的改变:综合控制1型糖尿病2型糖尿病其他类型糖尿病：类固醇糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊情况下的血糖管理：围手术期、重症患者、低血糖胰岛素注射技术血糖监测糖尿病血糖管理内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用中国2型糖尿病的控制目标指 标目标值血糖（mmol/L） 空 腹3.9-7.2 非空腹10.0HbA1c（%）7.0血压（mmHg）1.0 女 性1.3TG

4、（mmol/L）1.7LDL-C（mmol/L） 未合并冠心病2.6 合并冠心病2.07体重指数（BMI，kg/m2）24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol) 男 性 女 性2.5(22mg/g)3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率20g/min(30mg/24小时)主动有氧活动（分钟/周）150HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-12型糖尿病高血糖管理路径Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.药物选择考虑因素疗效(HbA1c)低血糖体重不良反应花费药物选择考虑五大因素以患者为中心的2型糖尿病管理

5、新模式2型糖尿病高血糖的管理：以患者为中心的管理模式以患者为中心定义：尊重并符合患者的偏好、需求和价值观，并确保患者的价值取向指导所有临床决策CARE模式：以患者为中心的安全控糖达标模式 Control 降糖达标 Stable 平稳降糖 Protection 器官保护 Cost-Effective 性价比高Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.降糖目标和降糖策略必须个体化饮食、运动和患者教育，仍是所有2型糖尿病治疗方案的基石无禁忌证时，二甲双胍是首选的一线降糖药物在二甲双胍基础上额外增加1到2种口服药物或注射药物进行联合治疗，旨在尽可能减少副

6、反应为控制血糖，很多患者最终需接受胰岛素单一或联合其他降糖药治疗应尽可能让患者参与所有治疗决策，考虑其意愿、需求和利益多重心血管危险因素干预，减少并发症治疗方案应充分考虑患者因素Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.对于大多数患者，控制HbA1c7%可以降低微血管并发症，平均血糖水平控制在8.3-8.9mmo/L可以实现这一目标；FPG和PPG的理想范围应维持7.2mmol/L和10mmol/L更严格的HbA1c目标(6.0-6.5%)可能适用于病程短、预期寿命长、没有明显的CVD、治疗过程中无严重低血糖或其他严重不良反应的患者存在严重低血糖

7、病史、预期寿命短、存在明显的并发症或合并症、通过多种手段仍难以实现血糖控制的患者，HbA1c目标需更宽松(7.5-8.0%或更高)关于个体化血糖管理目标建议Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.目标的“量身定制”患者意愿和治疗预期低血糖或其他不良事件的潜在风险疾病病程预期寿命重要的合并症经证实的血管并发症资源，支持系统宽松的目标患者个体因素严格的目标根据患者个体因素选择适当的管理目标Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.考虑患者意愿打针还是吃药？花费高低？方案执行难易？密切随访，加强医患沟通

8、，医患共同制定执行策略患者参与治疗方案的制定Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.所有类型的胰岛素都与体重增加和低血糖风险相关剂量越高、滴定剂量越激进、HbA1c目标越低，低血糖风险越高严格的血糖目标会增加低血糖风险老年患者发生低血糖的危险更大高危患者在选择药物时应注意选择低血糖风险小的药物，另外，要适当放宽降糖目标平稳降糖，避免低血糖发生Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用

9、HbA1c与2型糖尿病并发症发生风险的关系 HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.50%线70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%10.2HbA1c 的范围对HbA1c 的贡献 (%)空腹血糖餐后血糖空腹及餐时血糖共同决定HbA1c 水平餐后高血糖是心血管并发症的独立危险因素Woerle HJ, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007.达到HbA1c7%的患者比例（）单纯控

10、制空腹血糖达标（5.6mmol/l）同时控制餐后血糖达标（7.8mmol/l）同时控制空腹与餐后血糖可有更多患者HbA1c 达标控制FPG为主同时控制FPG和PPG控制PPG为主基础胰岛素或胰岛素类似物双胍类TZD类长效磺脲类-糖苷酶抑制剂短效磺脲格列奈类短效胰岛素或胰岛素类似物2007ESC and EASD Guidelines中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识预混胰岛素或类似物根据血糖特点选择不同类型降糖药物内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用类别直接刺激胰岛素分泌噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂二甲双胍

11、减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗作用机理磺脲类促胰岛素分泌剂直接刺激胰岛素分泌格列奈类减少体内GLP-1的失活，增加GLP-1水平，而增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖分泌DPP-抑制剂非促胰岛素分泌剂延缓碳水化合物在肠道内的吸收中国2型糖尿病防治指南2010 口服降糖药物优点降糖能力强罕见低血糖安全性高减轻体重对改善血脂谱有益减少大血管并发症(UKPDS)减少肿瘤发生缺点乳酸酸中毒 多发生于老年人，缺氧、心肺、肝肾功能不全者胃肠道反应达到50% 金属味、厌食、恶心、呕吐、腥胀、腹泻不耐受达到4%长期使用者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良双胍类：二甲双胍品种规格(mg)极量

12、（片/天）用药时间特点格列苯脲2.56餐前半小时半衰期长格列吡嗪56餐前半小时短效格列齐特804餐前半小时中效格列喹酮306餐前半小时短效格列美脲24固定时间长效瑞易宁56固定时间长效格列齐特缓释30/604/2固定时间长效磺脲类药物的服用特点According to template: WW-CLIN-ER-102-SD-02 VERSION N02 (05-OCT-2007)GREAT研究：增加亚莫利量，显著降低FPG格列美脲(n=439)达美康缓释片(n=403)HbA1c (%)8.58.07.57.0基线9周18周27周FPG (mmol/L)10.59.09.58.0基线9周18周

13、27周10.08.5非劣效性试验2组药物相比，P0.0001，即达美康缓释片降低HbA1c及FPG疗效与格列美脲相当Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. 研究结束时两组各剂量组分布相似。平均日剂量：达美康缓释片76.2mg，格列美脲2.9mgGUIDE研究：达美康缓释片疗效与亚莫利相当 The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.常规治疗组 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p0.001格列奇特缓释片组 平均

14、 HbA1c (%)6.06.57.07.58.08.59.0随访时间 (月)06121824303642485460667.3%6.5%以长效脲类为基础的降糖治疗可长期、有效控制血糖1. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.2. The UKPDS Group (33). Lancet. 1998;352:837-853.3. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.ADVANCE研究：口服联合方案低血糖发生率低The ADVANCE Co

15、llaborative Group. N Eng J Med. 2008;358(24): 2560-2572体重变化(kg)ACCORD ADVANCE VADT ADVANCE研究：不增加患者体重降低心血管死亡率12% (P=0.12)显著降低肾脏事件21% (P=0.006)1显著降低终末期肾病发病率65% (P=0.012) 2心血管死亡肾脏事件The ADVANCE Collaborative Group. N EnglJ Med. 2008;358:2560-2572.ADVANCE Collaborative Group. EASD Congress 2011. Portugal

16、, Lisbon. Abstract平稳降糖达标有效降低心血管并发症，保护肾脏Schmitz et al. Submitted瑞格列奈对照瑞格列奈对第一时相胰岛素分泌的作用Madsbad el al, Diabetic Medicine 2001瑞格列奈低血糖的发生率低瑞格列奈严重低血糖罕见的原因 1.Adapted from DCCT Research Group, 19962.Schmitz O, Lund S, . Diabetes Care 2002;25(2):342-63. 诺和龙药品说明书4. W Aldhahi, et al. J Clin Endocrinol Metab20

17、04; 89: 45534557餐前剂量从0.5-4mg可调节范围广参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书极少经肾脏代谢代谢产物没有降糖活性第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药瑞格列奈格列本脲 格列齐特 那格列奈 格列吡嗪 8%50%60-70% 85% 90%204060800100（%）经尿液排出率瑞格列奈极少经肾脏代谢适用于糖尿病肾病患者优点降低餐后血糖，不发生低血糖，不增加体重尤其适合东方人群或早期糖尿病局部作用对肝肾功能影响少可用于单药治疗或与其它任何降糖药联合应用缺点胃肠道不良反应，个别患者出现黄疸服

18、药方法较复杂降糖作用相对较弱Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728-糖苷酶抑制剂HbA1c16.7-19.4mmol/L或HbA1c10-12%时，强烈建议考虑起始胰岛素治疗当出现代谢症状或尿酮时，则必须使用胰岛素治疗1型糖尿病患者发病初始就需要胰岛素治疗需终生胰岛素替代治疗2型糖尿病患者生活方式和口服降糖药联合治疗HbA1c仍大于7.0%者新发病且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者应将胰岛素作为一线治疗药物无明显诱因体重显著下降者应尽早使用胰岛素治疗根据患者具体情况可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗起始胰岛素治疗指征胰岛素分类根据来源和化学结构

19、动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物根据作用特点超短效胰岛素类似物常规（短效）胰岛素中效胰岛素长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）胰岛素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600时间胰岛素水平基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.正规胰岛素NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）速效胰岛素长效胰岛素类似物240长效胰岛素相对胰岛素作用时间（小时）246810121416182022各种胰岛素的作用持续时间胰岛素制剂起效时间

20、峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）1015min12h46h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）1015min1.01.5h45h中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h长效胰岛素（PZI）34h810h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)23h无峰长达30h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）34h314h长达24h各种胰岛素的作用特点胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间预混胰岛素（HI 30R, HI 70/30）0.5h212h1424h预混胰岛素（50R）0.5h23h1024h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素 30)1020

21、min14h1424h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素 25)15min3070min1624h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素 50)15min3070min1624h各种胰岛素的作用特点优点缺点简单且容易被患者接受严重低血糖的危险性较低体重增加的比率较低剂量的调整相对简单无法有效控制餐后高血糖基础胰岛素治疗方案的优缺点基础胰岛素的使用方法Miller DR,et al.Clin Ther 2007,29:478-87Leahy JL,et al. Value Health 2007;10:257(PDB214).-0.50%-0.22%P0.01降低HbA1C水平(%)25甘精胰岛素 NP

22、HP=0.0036降低HbA1C水平(%)p=0.0036p=0.0099治疗1年后甘精胰岛素（n2105)（n734)治疗2年后NPH（n734)甘精胰岛素显著、持久降低HbA1CLeahy JL,et al. Value Health 2007;10:257(PDB214).P=0.0559P=0.0139低血糖发生率(%)（n2105)（n734)甘精胰岛素：减少低血糖事件Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-6. Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9Eberhard S., etc

23、. Diabetes Care, Vol 28, No 2, Feb 2005;419-420低血糖(事件/患者年)LAPTOPLANMETTTTNPH甘精胰岛素预混胰岛素症状性低血糖*P=0.0009症状性低血糖*P0.05所有低血糖事件*P0.0001证实的低血糖事件4.0mmol/LP0.005症状性低血糖*P0.02*确诊低血糖：PG3.3mmol/L13.99.24.072.625.517.712.99.875.73805101520甘精胰岛素更少的低血糖事件(荟萃分析)优点缺点简单容易学习比多次皮下注射胰岛素方案注射次数少，方便比一天一次的基础胰岛素更容易控制餐后高血糖每日两次注射

24、方案不能提供完全接近生理的胰岛素分泌模式每日两次注射方案的患者生活作息较没有弹性预混胰岛素治疗方案优缺点中国2型糖尿病防治指南. 2010年版每日两次注射预混胰岛素时，停用胰岛素促分泌剂 一般选择每日两次的注射方案：起始胰岛素剂量一般为每天0.4-0.6U/Kg，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前根据FPG、早餐后2小时血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标预混胰岛素治疗方案的用法* 为推算值，原文未提及1. Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5, 2. Garber et

25、al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66, 3. Yang et al. Diabetes care 2008;31:852-6, 4. Liebl A et al. Diabetes, Obes&Metab 2009:11(1):45-52, 5. Yang et al. Current Medical Research&Opinion 2009;25:2643-54, 6. Ilag et al. Clin Ther 2007;29:1254-70.5.06.07.08.09.010.0HbA1c (%)6.77.57.06.99.28.59.59.76.8

26、*8.7-2.8%-2.6%-1.0%-2.5%-1.9%INTITATE11-2-3 study2Yang 3Malone6IMPROVE57.28.4-1.2%PREFER47.48.7-1.3%Malone6预混胰岛素类似物每日两次注射显著降低HbA1c水平Davidson JA, et al. Clin Ther. 2009; 31 (8): 1641-51. 夜间 重度共纳入9项随机临床对照研究患者应用预混胰岛素治疗大于12周，采用相同的胰岛素治疗方案共有1674名患者进入分析Meta分析：诺和锐 30 vs 预混人胰岛素重度和夜间低血糖分别降低55%和50%PARADIGM 研究设

27、计Diabet Med 2012.29(9):3263-272Diabet Med 2012.29(9):3263-272两组患者48周时血糖达标率无差异每日多次皮下注射方案基础-餐时胰岛素方案每日三次预混胰岛素类似物方案胰岛素强化治疗方案持续皮下输注方案胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（CS）中国2型糖尿病防治指南. 2010年版优点缺点提供基础胰岛素控制夜间和空腹血糖水平进餐时予以餐时胰岛素模拟细胞的快速胰岛素分泌模式模拟生理性胰岛素分泌模式，使血糖控制更为理想低血糖的发生率较低生活方式更灵活需要一天多次注射，尤其是基础+餐时胰岛素治疗方案，需多次监测血糖基础+餐时胰岛素治疗方式比较复杂，不容易

28、自行调整剂量每日多次皮下注射方案优缺点没用过胰岛素的患者，初始剂量为0.4-0.6U/Kg/天正在使用每日两次预混胰岛素的患者，现用胰岛素用量的50%为基础胰岛素剂量，另50%分配到三餐前胰岛素剂量根据空腹血糖和三餐后血糖水平分别调整睡前和三餐前胰岛素用量每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标 台湾胰岛素治疗工作坊, 2010 中国2型糖尿病防治指南（科普版）, 2009年版中国2型糖尿病防治指南.2010年版基础-餐时胰岛素方案的用法0.95Hermansen K, et al. Diabetologia. 2004; 47: 622-629诺和锐 +诺和平 ：更好改善

29、HbA1c水平、减少低血糖及体重增加0.22%第1日 第2日 第3日 第4日 第5日 急诊结束 急诊开始 6789101112131415161718常规治疗组诺和锐+诺和平 治疗组 P0.01平均血糖 (mmol/L)Bernard J B, et al. Journal of Hospital Medicine. 2011; 6 (5): 279-284OR (95%CI)1.93(0.7-5.29)0.15(0.018-1.33)1246246中度低血糖 (2.8-3.9 mmol/L)重度低血糖 (2.8 mmol/L)P值 0.110.2治疗组 Vs. 常规组诺和锐 +诺和平 治疗组

30、不增加低血糖事件的发生n176，T2DM 急诊治疗后住院，诺和锐+诺和平 治疗急诊住院患者：更好的控制血糖，不增加低血糖基础胰岛素QD/BID转换到预混胰岛素类似物 BID等剂量转换，按1:1早、晚餐前注射预混胰岛素类似物 BID转换到预混胰岛素类似物 TID午餐前注射2-6U或总剂量的10%,同时酌情减少早餐前注射剂量（2-4U）调整方案推荐餐前血糖值预混胰岛素类似物 剂量调整mmol/Lmg/dl单位10.0180-20+2+4+6A.G. Unnikrishnan, J Tibaldi, et al. Int J Clin Pract, 2009,63(11): 1571-1577.Yang Wenying et al. Diabetes Care 2008; 31: 852-856.预混胰岛素类似物治疗方案转换Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:5866Yoshioka N. et al. Diab. Res. Clin. Pract. 2009 Epub before printYang wenying, et al. Diabetes