免疫抑制剂的临床应用课件

1、免疫抑制剂的临床应用免疫抑制剂的临床应用免疫抑制剂（亦名DMARD，SAARD）环磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤 Methothraxate MTX莱弗米特 Leflunomide LEF环孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯 Mycophenolate MMF柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine SSZ羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW青霉胺 D-penicillamine 金制剂 AuranofinTNFa阻滞剂 Etane

2、rcept InfliximabIL1受体拮抗剂甲基强的松龙（大剂量，冲击治疗）免疫抑制剂（亦名DMARD，SAARD）免疫抑制剂的临床应用弥漫性结缔组织病 甲强龙、CYC、AZA、CyS、 MMF、LEF、雷公藤炎症性关节病 MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、IL-1Ra免疫抑制剂的临床应用弥漫性结缔组织病免疫抑制剂的主要作用一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖LEF A771726 二氢乳清酸脱氢酶 嘧啶核苷酸MTX 二氢叶酸还原酶 嘌呤核苷酸 胸腺嘧啶合成酶 嘧啶核苷酸MMF 霉酚酸脂 AZA 腺苷及嘌呤核苷酸CYC 醛磷酰胺 DNA合成人体

3、人体免疫抑制剂的主要作用一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖人体人免疫抑制剂的主要作用二、抑制细胞因子CyS IL-2TNF阻滞剂 TNFaIL-1Ra IL-1金制剂 IL-1三、其它免疫抑制剂的主要作用二、抑制细胞因子免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点延缓疾病的病情进展起效时间在6周以后，疗程至少3月低度免疫炎症反应持续停药复发多有不良反应免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点延缓疾病的病情进展CYC治疗145例LN（一）NIH 145LNCYC（P）/CYC（P）+MP（P）MP（P） 疗程117月92例（63.4%）完全或部分缓解53例未能缓解17例继活动性病变26例进入肾病末期

4、5例治疗期间死亡5例失访Arlh&Rheum 2002,46(4)=9951002CYC治疗145例LN（一）NIH 92例缓解LN接受的免疫抑制剂（二）NIH完全缓解部分缓解(n=73)(n=19)CYC(p)或CYC(p)+MP(p) 51(70%)11(58%)MP(p)22(30%)8(42%)92例缓解LN接受的免疫抑制剂（二）NIH完全缓解92*例达到缓解的LN病人的转归（三）（NIH）Arth&Rheum 2002,46(4):9951002* 共145例*ESRD终未期肾病完全缓解部分缓解（n=73)(n=19)复发29(39.7%)12(63.2%)治疗方案(1) CYC(p

5、) 伴或不伴MP126(2)其它IST54(3)强的松41(4)无治81ESRD*3(10.3%)8(42%)92*例达到缓解的LN病人的转归（三）（NIH）Arth&R55例LN（DPGN）治疗一年的结果（HK） 强的松（1mg/kg/日，口服，递减）及CYC（1mg- 2mg/kg/日， 口服），6-9月后改CYC为AZA（50mg-100mg/日，口服）， 疗程12月，使49/55（89%）LN（DPGN）病人达到缓解，1人 死亡。 追查期平均达48个月时有21个病人（41%）有肾病复发，其 中76%是DPGN。 复发者多年轻，SLE活动指数高，服较低量的CYC。 不良反应：月经减少或停

6、经43%，带状疱疹18%，严重感染 11%，出血性膀胱炎4%，1人死亡（蜘蛛膜下腔出血）Arth&Rheum 2002,46(6):1003101355例LN（DPGN）治疗一年的结果（HK） 强的松（1mgAZA治疗增殖性LN的长期疗效 挪威方法：26例SLE（1978-1993）伴LN 强的松+ AZA 2.5mg/kg/日 疗程 53月 追查 119月结果：生存率 5年 96% 肾生存率 5年 92% 10年 91% 10年 87% 15年 82% 15年 87%结论：AZA耐受性好疗效与CYC冲击治疗相似 Rheumatology 2000,39:969973AZA治疗增殖性LN的长期

7、疗效 挪威方法：26例SLE（1大剂量来氟米特（Arava)治疗狼疮方法：20例SLE伴活动性关节炎，对多种治疗无效， LEF 100mg/日3天 40mg/日3月 20mg/日维持结果：补体升高 血肌苷下降 3月后30%病人缓解结论：来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效 国外报道大剂量来氟米特（Arava)治疗狼疮方法：20例SLE伴活动爱若华治疗12例LN的观察（哈医大）方法：爱若华 0.8mg-1.3mg/kg/日，3-7天 0.6mg-0.8mg/kg/日 7天 20mg/日 3月结果：服药2个月后尿蛋白下降 （7.354.73 3.79 1.58 p0.05) ANA及抗dsDNA滴

8、度下降（p0.05)不良反应：22例脱发 4例胃肠反应，其中1例退出治疗 1例白细胞降低结论：爱若华治疗LN有效爱若华治疗12例LN的观察（哈医大）方法：爱若华 0.8骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的疗效比较（南京）(一）方法：MMF组（n=23） MMF 1.0-1.5/日（分次） 强的松 10mg-30mg/日 口服 CYC组（n=23） CYC 0.75mg/m2 IV 每月 甲基强的松龙 0.5-1.0/日 IV3天 强的松 0.8mg/kg/日 口服 疗程6个月骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的疗效比较（南京）(一）方法：骁悉与CTX冲击治疗IV型LN疗效* MMF与CYC两组在治疗后

9、的尿蛋白量，红细胞，肾功能均较治疗前的改善，两组改善程度大致相似* MMF与CYC两组在免疫指标，球蛋白血症，ANA、抗dsDNA项目上，MMF组在治疗后改善度较CYC组治疗后的改善度明显（p 10细胞)IC沉积73.36.683.333.3肾小球坏死73.3083.341.7血管炎66.720.041.716.7微栓46.7025.08.3新月体73.333.358.333.3活动性指数16.47.84.0 2.012.3 4.06.4 3.0慢性指数1.7 1.02.8 2.81.5 1.12.2 2.3骁悉与CTX冲击治疗IV型LN（三）肾病理MMF(n=1骁悉与CTX冲击治疗IV型LN

10、的安全性（四）MMF(%)CTX(%)胃肠道反应26.143.5呕吐8.743.5腹胀13.00 腹泻4.30感染17.430.4 肺炎8.78.7结核04.3中耳炎04.3带状疱疹8.721.7白细胞下降08.7肾脏病与透析肾移植杂志2000,9:3-8骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的安全性（四）MMF(LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率012月024月LEF7782%SSZ73%60% Scand J Rheum 2001,30(3):13542 LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率012月0LEF/SSZ治疗RA的X线改善率 06月 024月 LEF PL SSZ LEF SSZ PL

11、-SSZ n 91 60 77 28 27 10变差 29 47 21 39 37 60不变 68 50 75 4 7 10改善 3 3 4 57 63 40变差 Larseu score0 不变0 改善0 Scand J Rheum 2001,30(3):13542 LEF/SSZ治疗RA的X线改善率 LEF和MTX治疗RA的疗效（一年）LEFMTX对症组n=182 n=182 n=11820%ACR有效率524626LEF V.S. 对症组 p0.0001MTX V.S. 对症组 p0.0001LEF V.S. MTX p=0.2054 Weaver A et al: Symposium

12、at EULA 98LEF和MTX治疗RA的疗效（一年）LEFMTXRA的LEF及MTX的联合治疗的疗效Arthritis & Rheuma 2002RA的LEF及MTX的联合治疗的疗效Arthritis & 非特异性免疫特异性免疫炎症反应中的细胞因子网络非特异性免疫特异性免疫炎症反应中的细胞因子网络滑膜炎中的细胞因子网络滑膜炎中的细胞因子网络TNF阻滞剂的作用机制TNF阻滞剂的作用机制Etanercept(ENBREL)的有效率（） 对症组 ENBREL组p n=44 n=4420%ACR1月 20 590.0012月 16 680.0013月 14 750.00150%ACR1月 2 25

13、0.0112月 5 270.0063月 7 570.001 Moreland L. W. E tal NEJM 1997,337:141-7Etanercept(ENBREL)的有效率（） Etanercept 治疗RA的疗效 上：ACR20 下： ACR50Etanercept 治疗RA的疗效 上：ACR20 Infliximab 治疗RA前后滑膜细胞因子的比较TNFaIL-1aIL-1bArthritis & Rheuma 2002Infliximab 治疗RA前后滑膜细胞因子的比较TNFaIL-1Ra治疗RAIL-1Ra治疗RARA中免疫介导的炎症过程RA中免疫介导的炎症过程RA的自然过

14、程模式图RA的自然过程模式图RA的DMARDs治疗（一）200mg 2次/日1000mg 2-3次/日7.5-20mg每周20-10mg 1次/日25mg皮下注射每周2次3-8mg静注8周一次或3-5mg静注4周一次50-150mg/天26月13月12月412周数天12周数天4月23月HCQSASZMTXLEFEtanerceptInfliximab+ MTXAZA维持量起效时间RA的DMARDs治疗（一）200mg 2次/日26月HRA的DMARDs治疗（二）起效时间维持量青霉胺金 口服金 肌注Minocycline环孢素金葡萄蛋白A 免疫吸附36月46月36月13月24月3月250-750

15、mg/天3mg 2次/日25-50mg肌注， 2-4周一次100mg 2次/日2.5-4mg/kg/日每周一次，共12周RA的DMARDs治疗（二）起效时间维持量青霉胺36月25莱弗米特的不良反应胃肠：腹泻、腹痛、恶心、消化不良皮疹脱发口腔溃疡肝酶一过性升高莱弗米特的不良反应胃肠：腹泻、腹痛、恶心、消化不良IL-1Ra(Anakinra)安全性注射部位反应 7.3%严重感染1.8（对照组 0.7%)肺炎0.9 (对照组 0%) EULAR 2002IL-1Ra(Anakinra)安全性注射部位反应 Etanercept不良反应对照组试验组（25mg)n=80n=78注射部位反应13%49%上感

16、1633%头痛10%14%副鼻窦炎11%12%鼻炎11%10%腹泻6%5%Ann Int Med1999，131(6)：478Etanercept不良反应对照组试验组（25mTNF阻滞剂的安全性Infliximab（n=21)不良反应乏力（3)恶心（3)头晕（2)头痛（2)心悸（1)湿疹（1)感染（12)上感（8) 中耳炎（1) 阴道炎（1)牙龈脓肿（1) 肾盂肾炎（1) ANA（）（12) 抗ds-DNA(4)ARD 2002,61(3):207212TNF阻滞剂的安全性Infliximab（n=21)不良反应Infliximab主要不良反应RACrohn病对照自身免疫 ANA（）23346 抗ds-DNA%490 狼疮样症状2/7701/1080恶性肿瘤（例）7（5 新发，2 复发）上呼吸道感染2016139胃肠反应2738834Infliximab主要不良反应RACrohn病DMARD不良事件的比较来自美国数据库 LEF MTX 其它 LEFMTX LEF其他MTX其它DMARD DMARDDMARD +( 2166) (4808) (15717) ( 1024) ( 2719) (8621)不良事件 10.06 16.23 16.93 4.58 5.856.96严重损害