药理学 药动学课件

1、第三章 药物代谢动力学chapter 3 Pharmacokinetics药物代谢动力学（pharmacokinetics） 概念：研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。 药物的体内过程：指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。包括ADME四个连续过程：转运：吸收A、分布D、排泄E 位置变化转化：代谢M结构变化药物要从给药部位到达作用部位并引起药物效应，必须首先通过细胞膜。第一节 药物的体内过程细胞膜是一种流动性结构，主要由脂质和蛋白质组成，以脂质双分子层为支架，蛋白

2、质镶嵌在其中。由于脂与脂相融，脂溶性药物较容易通过。部分蛋白质构成了贯穿膜内外的孔道和载体，故水和某些非脂溶性小分子药物也能通过。一、药物的（跨膜）转运（一）药物转运的方式1、被动转运 简单扩散（脂溶性扩散） 滤过（膜孔扩散、水溶性扩散）2、主动转运3、其他转运方式 1、被动转运： 指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。 被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为“顺浓度梯度转运”或“下山转运”，大多数脂溶性药物属于此种转运方式。特点 不需要载体； 不消耗能量（ATP）； 无饱和现象； 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象； 当可跨膜转运的药

3、物在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。滤过（filtration) ： 即膜孔扩散。直径小于膜孔的水溶性药物借助于膜两侧的流体静压或渗透压差，经过水性通道被从高压一侧带到低压一侧的过程。如某些药物从肾小球滤过。但分子量大于100-200的药物不能通过。简单扩散（simple diffusion,） 也叫脂溶性扩散。药物分子以其脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺着浓度差通过细胞膜的方式。是药物转运最主要的方式。如A、D。水分子运动方向药物分子运动方向影响简单扩散的因素 膜面积( 小肠、肺泡） 膜两侧浓度梯度差 （吸收、分布） 药物的溶解性: 指药物具有的脂溶性和水溶性(如硫喷妥、氨基糖苷) ，脂溶性高

4、的易扩散 药物的解离性 解离性和离子障（ion trapping)现象 解离性：是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。其中非离子型分子可以自由跨膜转运。离子障：离子型分子带正、负电荷，若无相关载体或通道则不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障现象。 临床应用的药物多为弱酸或弱碱电解质，在pH不同的溶液中，解离状态不同。根据Handerson-Hasselbalch公式可计算解离药物所占的比例，即“解离度”。Handerson-Hasselbalch公式+ H+ B 弱酸药+ H+ B Handerson-Hasselbalch公式弱碱药pKa 显然，无论弱酸还是弱碱药，当pH

5、- pKa =0时，离子型 /分子型=1，即某药的pKa为该药50%解离时，所在溶液的pH值。pKa由药物的理化性质决定，其大小有时与药物本身属于弱酸还是弱碱无关（本身容易解离出H+成为弱酸药，本身容易俘获H+使溶液中OH-增多即成为弱碱药 ）。如弱酸药对乙酰氨基酚pKa为9.5，弱碱药地西泮pKa为3.3。（1）当pH pKa = 0 时， A/HA = 1/1 A% =1/（1+1）100% = 50%（2）当pH pKa = 1 时， A/HA = 10/1 A% =10/（10+1）100% = 90.9%（3）当pH pKa = 2时， A/HA = 100/1 A% =100/（1

6、00+1）100% = 99%（4）当pH pKa = 1 时， A/HA = 1/10 A% =1/（10+1）100% = 9%计算题：以弱酸性药物为例计算解离度 A/HA = 10 PH pKa 解离度 A A （ A HA ）问题1：已知弱酸药丙磺舒pKa=3.4，在pH为1.4的胃液中解离度为多少？在pH为7.4的血液中解离度为多少？是否容易从胃吸收？ A/HA = 10 PH pKa 解离度 A A （ A HA ）应用：碱化、酸化体液和尿液 通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒

7、物质的排泄有临床意义。 弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；如用药碱化尿液使pH变大，则弱酸药的解离度增大而减少原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。如极弱的酸性或碱性药物在生理PH范围内基本上都是非解离的，扩散速度快，PH变化对它们扩散的影响不大。而强酸及强碱性药物在生理PH范围内基本都是解离的，故其不易扩散，PH变化对其影响也不大。一般， pKa在3-7.5的酸性药及pKa在7-10的碱性药，因生理条件下解离度变化明显，故其扩散容易受体液PH变化的影响。注意：药物单纯扩散的速度不一定都受到体液PH影响。2、主动转运（active tran

8、sport） 在药物转运方式中不是主要的，对药物在体内的不均匀分布及药物在肾脏排泄的影响较大，而与吸收关系较小，主要涉及一些从肾近曲小管分泌的药物。其特点为： 逆浓度（电位）梯度转运（上山转运，逆流转运） 消耗能量，由细胞膜上的ATP酶提供 需要载体，有饱和限速，转运能力有限 产生竞争性抑制作用3、其他方式易化扩散 药物转运中极少见。需载体参与，故有限速、饱和及竞争抑制等现象，但转运过程为顺浓度梯度，不耗能。胞饮转运（膜动转运） ： 胃肠道对某些高分子化合物如酶制剂等的吸收是经胞饮转运。 （二）体内药物体内药物以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态

9、平衡。 游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式，并暂时失去药理活性。血浆蛋白一、药物的（跨膜）转运如果几种药物都可与血浆蛋白的同一部位结合，则合用时可产生竞争性抑制作用，结合率高的药物可把结合率低的药物置换出来，可使疗效增加或者出现中毒药物血浆蛋白结合率与竞争结合 结合率 游离型 A药 30% 70% 如B药置换结合的A药10%，即30%10%=3% A药 27% 73% C药 98% 2%如B药同样置换结合的C药10%，即 98%10%=9.8%10% C药 88% 12% 药物血浆蛋白结合率与竞争结合药物血浆蛋白结合率与竞争结合 血浆蛋白结合率很高的药物在长

10、期用药时可能发生具有临床意义的药物相互作用。如安妥明使双香豆素的结合率从99%降至98%，但却使其游离浓度从1%增加至2%，导致致命性出血。 当血浆蛋白结合率高的药物结合达到饱和时，略增加药量，可使游离药物浓度剧增，导致药效增强或产生毒性反应。二、 药物的体内过程（一）吸收（absorption） 1消化道给药 2消化道外给药（二）分布（distribution） 1血浆蛋白结合率 2局部组织器官的血流量 3细胞膜屏障 4体液PH 5药物与组织的亲和力 （三）生物转化（biotransformation） 1药物转化的意义 2生物转化的步骤与类型 3生物转化系统 （四）排泄（excretion

11、） 1肾脏 2胆道 3其它途径排泄 （一）吸收（absorption）吸收：指药物从用药部位进入血液循环的过程。除经静脉给药直接入血的药物外，其他血管外给药途径都需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。、消化道给药：包括口服、直肠及口腔给药三种方式。1）口服(oral): 主要在小肠吸收。胃：弱酸性药物在胃内吸收多，吸收面积小，滞留时间短。小肠：吸收面积大(200m2)，蠕动快，血流量大，PH适中。药物在胃肠吸收后经肝门静脉进入肝脏，由于受

12、到肠粘膜肠菌酶及肝脏药酶代谢灭活，进入体循环的药量减少，这叫做首过消除或首过代谢。影响吸收的重要因素给药途径、消化道给药：2）直肠、结肠：吸收面积不大，但血流量大，有5070%的药物不经门静脉入肝。3）口腔（sublingual）：凡脂溶性高、作用强、用量小的药物可舌下给药，其吸收迅速，且直接进入体循环，但用药量大者不适用。影响吸收的重要因素给药途径影响消化道给药吸收的因素 ：药物的理化性质和剂型： 溶解度；颗粒大小和赋型剂；稳定性胃排空与肠蠕动：灭吐灵、普鲁本辛分别加快和延缓胃排空，能加速和延缓对乙酰氨基酚吸收。胃内容物：空腹服药吸收快，食物延缓排空并可与药物结合而影响吸收，一般应空腹，刺激

13、性强的除外首关消除：克服办法：一是改变给药途径二是增大剂量饱和肝代谢由于影响口服药物吸收的因素较多，一般口服剂量都比注射剂量要大。2消化道外给药（parenteral) 1）皮下、肌内注射：药物只须通过毛细血管壁即被吸收，其膜孔大（60-120A，肠黏膜为8A），一般药物均可通过，故吸收速度一般比口服为快。 影响注射给药吸收速度的因素：药物制剂的溶解度： 溶解度低者吸收慢，混悬液比水溶液吸收慢（普鲁卡因青霉素、长效胰岛素）局部组织血流量： 局部血管扩张（如按摩）可加速吸收，收缩血管可避免吸收过快（如局麻药加肾上腺素）。 外周循环衰竭时（如休克）应静脉给药，避免皮下和肌肉给药。影响吸收的重要因素

14、给药途径2消化道外给药（parenteral) 2）吸入给药（inhalation） ： 肺泡上皮细胞吸收小分子、脂溶性的挥发性液体的蒸汽或气体药物迅速，因血流丰富，吸收面积大（200m2）。3）皮肤给药： 只有少数脂溶性极高的物质可直接溶解于上皮层的脂质中而被吸收，破损皮肤比完整皮肤更易吸收（有机磷农药）。 影响吸收的重要因素给药途径（二）分布（Distribution）分布的概念：药物分布的规律：药物先分布于血流量相对大的组织器官，然后向血流量相对小的组织器官转移，这种现象称为再分布。大多数药物在体内的分布是不均匀的，并呈现一定的器官选择性。给药后血液与各组织器官中的浓度达到动态平衡时，血

15、药浓度与靶器官的药物浓度成一定比例。影响分布的因素：1、血浆蛋白结合率2、局部组织器官血流量3、细胞膜屏障4、体液pH与药物的理化性质5、药物与组织的亲和力（二）分布（Distribution）1、血浆蛋白结合率 大多数的药物都能与白蛋白不同程度地结合，形成“结合型”药物，未与白蛋白结合的为“游离型”药物，二者之间比例动态平衡。结合的后果：（1）影响药物的体内过程： 分布、转化、排泄变慢；吸收加快 （2）影响药物的药理作用： 暂时失去活性，储备形式，有可饱和性，可逆性，结合特异性低，可产生竞争结合2、局部组织器官血流量血流量大小主要取决于：（1）血流速度：如脑血流量速度70ml/min/克，而

16、脂肪组织仅1ml/min/克； （2）器官重量：重量大毛细血管分布量多，血流量多 血流量大者，药物向该器官分布速度也快，如注射脂溶性极大的硫喷妥钠后，3060在脑内达高峰而产生麻醉作用，而进入脂肪中少；60以后再分布，脂肪组织中浓度增加，血药浓度下降很快，以致病人很快苏醒。（1）血脑屏障（Blood-Brain Barrier,BBB） 毛细血管内皮细胞排列紧密； 神经胶质细胞形成“脚板”； 这种结构特点，使得大分子、水溶性、解离度大的药物难于通过，不易进入脑组织。但是在某些疾病情况下，BBB通透性增高，反而有利于一些治疗药物进入脑组织。3、细胞膜屏障（2）胎盘屏障（placental bar

17、rier） 由胎盘将母血与胎血分开的屏障，现在认为胎盘屏障的穿透性和一般的细胞膜没有明显区别。反应停事件。 （3）血眼屏障： 血与视网膜、血与房水 、血与玻璃体屏障的总称。全身给药时药物在眼内难以达到有效浓度，因此作用于眼的药物多以局部滴眼或周边给药（结膜下注射、球后注射、结膜囊给药）为好。4体液PH在生理情况下细胞内液PH为7.0，细胞外液为7.4。 弱酸性药物在细胞内液解离少，非解离型多，在细胞外液解离多，非解离型少，故易于扩散并分布在细胞外液；弱碱性药物则主要分布在细胞内液；弱酸性药物过量中毒，可用NaHCO3碱化血液（细胞外液），促使细胞内液中的药物向细胞外液转移。5药物与组织的亲和力

18、 亲和力大，则该组织中分布较多。 如碘主要集中在甲状腺；钙沉积在骨和牙齿；氯喹在肝中高出血浆200700倍，适用于阿米巴脓肿；四环素对新生的骨及牙齿，四环素牙，并抑制儿童生长发育 。（三）生物转化/代谢（Biotransformation/Metabolization）1、生物转化（代谢）概念：2、生物转化的意义： 一是促进药物排泄； 二是药物经转化后，改变结构，改变药理活性。从这个角度看，可把药物的转化看成是机体对药物这种异物的防御反应。 从化学本质看，是药物发生酶促反应生成新化合物的过程。药物I相反应代谢物II相反应结合物(氧化、水解、还原等)(结合)3、药物转化的两个步骤四个类型：I相反

19、应：药物通过酶促反应，引入或脱去功能基团生成极性增高的代谢物，多数已经灭活，少数活性增高或毒性增加。II相反应：如果第I相产物拥有足够高极性就可以直接排泄，但多数必须与体内的内源性物质（葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸）结合，生成极性更高的产物后，由肾排出，这就是结合反应。灭活（例如：肝素）形成活性代谢物（例如：可的松、地西泮）产生毒性代谢物（例如：对乙酰氨基酚）前体药物(pro-drug)：是需经生物转化活化后才能产生药理效应的药物，制成前体药物给药常可避免口服给药时的首过消除对药物的灭活。药物在体内转化的结局：4、生物转化系统： 生物转化主要在肝脏进行。是酶促反应。1）专一性酶：如乙酰胆碱酯

20、酶（AChE）、单胺氧化酶（MAO），也叫非微粒体酶系。2）非专一性酶：指肝脏微粒体混合功能酶系统，又称肝药酶。主要为细胞色素P-450。其特点：专一性低、活性有限；个体差异大；活性可受药物诱导或抑制.p25肝药酶的诱导和抑制细胞色素P450同工酶受药物影响可使酶活性改变。诱导：某些药物提高肝药酶的活性（加速药酶合成），可使合用的其他药物代谢加快，此即药酶的诱导。苯巴比妥、苯妥英、利福平等自身诱导：出现耐受性抑制：某些药物可以抑制肝药酶，可以加强许多合用药物的作用，如氯霉素使苯妥英钠血浓度升高。个别药物如保泰松与不同药物合用时，可分别出现诱导与抑制作用。其临床意义在于CYP酶活性改变导致药物之

21、间的相互作用，Michaelos-Meuten 动力学 细胞色素P450同工酶催化反应遵循 Michaelos-Meuten 动力学，药物在临床常用剂量下酶促反应极快，只有极个别药物如阿司匹林(aspirin)、苯妥英，在用量很大时会才出现酶代谢饱和现象，导致代谢不及时而发生药物蓄积毒性。肝脏转化速率（提取率） 药物在肝脏转化时首先是药物随血流经过肝脏时被提取进入肝细胞，在酶的催化下发生转化。 若药物的经过肝脏时转化速率非常高（如提取率70%）时，其代谢快慢依赖于肝血流量的大小而改变，称为肝血流依赖性药物(hepatic blood flow dependent drug)，其首过消除现象明显。如硝酸甘油、普乃洛尔等。 反之，当药物的经过肝脏时转化速率较低(如提取率24 h； 肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。指药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的百分数。 AUC可用于计算生物利用度，而F既反映吸收速率，又反