特殊ACS患者的抗凝治疗改课件

1、特殊ACS患者的抗凝治疗抗凝作为ACS治疗的基础已成共识 抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着重要作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制 MI延展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效ACC/AHA指南ACCP9ESC血运重建指南抗凝药和抗血小板药机制互补、协同抗栓肝素类Xa因子抑制剂直接凝血酶抑制剂抗凝药抗血小板药ASA氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa抑制剂纤维蛋白原纤维蛋白血凝块血小板GPIIb/IIIa血栓烷ADP炎症细胞增殖胶原+其他介质激活血小板凝血链血小板聚集凝血酶凝血酶Xa因子低分子肝素抗凝药物给药剂量需要调整吗?伴有肾功能不全的ACS

2、患者高龄的ACS患者从最近完成的临床研究和登记研究中汲取经验伴有肾功能不全的ACS患者的抗凝治疗背 景慢性肾病(Chronic kidney disease，CKD)是绝大多数的肾脏疾病(诸如肾小球肾炎、隐匿性肾炎、肾盂肾炎、过敏性紫癜肾炎、红斑狼疮肾炎、痛风肾、IgA肾病、肾病综合征、膜性肾病、糖尿病肾病、高血压肾病、 多囊肾肾病)的临床统称；除了急性肾炎和急性尿路感染(肾脏急性炎症性疾病)外，都可归属慢性肾病的范围本病是一个缓慢发展、相对良性的疾病(或共同的临床病理过程)，但若未及时有效诊治，均可导致病情恶化进展或随病程迁延，发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症背 景慢性肾病是一

3、种全球的健康难题发病率和流行率逐渐升高 往往与冠脉疾病（CAD）同时存在 往往得不到及时诊断和正确的治疗美国大约11%成年人受到CKD的影响慢性肾病(CKD) 的诊断：肾损害（病理、血、尿、影像学异常）3个月GFR 60ml/min/1.73m2，持续时间 3个月肌酐清除率 60 mL/min背 景根据GFR（肾小球过滤率）指标对慢性肾病进行分期I期：肾功能正常，微量蛋白尿，GFR 90 mL/min/1.73 m2II期：轻度慢性肾衰竭，GFR 60 - 89 mL/min/1.73 m2III期：中度慢性肾衰竭，GFR 30 - 59 mL/min/1.73 m2IV期：重度慢性肾衰竭，G

4、FR 15 - 29 mL/min/1.73 m2V期：末期肾脏病变，GFR 15 mL/min/1.73 m2内生肌酐清除率（Endogenous Creatinine Clearance Rate）肾小球滤过率：单位时间内肾小球滤出的血浆液体量 120-160ml/min肾脏清除率：单位时间内肾脏能将多少ml血浆中所含的某种物质全部清除的能力(ml/min)血肌酐清除率：80-120ml/minU X V 某物质每分钟尿中总量 P 某物质血浆中浓度C = =Ccr = 男性(140-年龄) x 体重（kg）72 x 血肌酐浓度（mg/dl）Ccr = 女性(140-年龄) x 体重（kg）

5、85 x 血肌酐浓度（mg/dl）Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003;139:137-47.肾脏疾病的发展和转归 肾功能的分期II期肾功能轻度 III期肾功能中度 IV期肾功能严重 V期肾衰13012011010090 8070 6050403020151000 I期存在危险因素及肾脏损害，功能正常肌酐清除率 (mL/min)ACS患者中的肾功能不全 随机对照研究（RCTs）和登记研究中 CrCl 60 mL/min的情况16233644RCTs登记研究CrCl 60 mL/min (%)Gibson CM, et al. J Am Coll Cardi

6、ol. 2003;42:1535-43. Gibson CM, et al. Eur Heart J. 2004;25:1998-2005.Santopinto JJ, et al. Heart. 2003;89:1003-8.真实世界登记研究中肾功能不全的患者所占比例比RCT研究中更多肌酐清除率分布情况在所有研究中，入选的肾功能不全患者占29% 0246810121416 3030 40)40 50)50 60)60 70)70 80)80 90)90 100)100 110)110 120)120 130)130 140)140 150) 150肌酐清除率分段 (mL/min)9.8n =

7、 96514.1n = 1,39911.4n = 1,1328.9n = 8793.6n = 3592.4n = 2381.6n = 1551.6n = 1565.7n = 56613.1n = 1,30012.1n = 1,2017.1n = 7055.1n = 5023.5n = 342肾功能不全患者有29%百分比肌酐清除率和ACS的预后 GRACE研究结果 (n = 11,774)Santopinto JJ, et al. Heart. 2003;89:1003-8. 严重肾功能不全的ACS 患者（CrCl30mL/min)死亡率更高，且更易发生大出血 应当减量百分比不同的肌酐清除率采取

8、不同治疗时的临床结果肾功能不全CrCl30患者发生死亡/心梗/出血的比例更高Logistic回归得到的P值，在模型中CrCl视为连续可变、治疗、及相互影响的参数CrCl 30 30 60 60UFH ENOX UFHENOXUFHENOX P值30天的死亡/ MI % 23.325.717.717.012.912.60.48GUSTO 严重出血4.711.43.24.21.72.00.05TIMI 大出血% 5.810.08.811.27.18.30.661年死亡率肾功能不全尤其是肾衰更易发生死亡多变量Logistic回归模型Odds95% CIPCrCl 30 mL/min7.92.7 22

9、.4CrCl 30 60 mL/min3.82.2 6.6 0.001CrCl 60 90 mL/min1.71.0 2.7大出血3.672.1 6.5 0.001非Q波性 MI2.581.5 4.40.004糖尿病1.741.3 2.60.005既往心绞痛1.971.3 3.40.017Lincoff AM, et al. JAMA. 2003;289:853-63. 肾小球滤过率（GFR）与死亡率之间的关系 Anavekar NS, et al. N Engl J Med. 2004;351:1285-95.GFR 45.0 mL/min/1.73 m2GFR 45.0 59.9 mL/m

10、in/1.73 m2GFR 60.0 74.9 mL/min/1.73 m2GFR 75.0 mL/min/1.73 m2| | | | | | |0 6 12 18 24 30 360.60.50.40.30.20.10.0全因死亡率月GFR越低，肾功能越差，死亡率越高肾功能和非CABG相关的出血Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2006;355:1006-1017.n = 81025549P = 0.01P = 0.46P = 0.01P = 0.18无论接受依诺肝素还是UFH（没有统计学差异）肾功能损害患者出血的发生率都高于无肾功能损害的患者（有统计

11、学差异）STEEPLECKD与CAD的病情CKD越严重，CAD的病情也越重肾功能正常 (n = 2,977)轻度异常 (n = 1,238)中度 (n = 284)重度 (n = 31)严重的冠脉疾病 (%)(左冠脉总干或3支冠脉狭窄 75%)30.440.651.467.7射血分数(中位值; 25分位值， 75分位值)55.7(45.8, 64.2) 55.1(41.3, 65.3) 49.7(35.1, 61.3) 47.3(30, 55) Reddan DN, et al. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2373-80. CKD：慢性肾病CAD：冠心病低分子肝素在肾

12、功能不全时的临床应用低分子肝素主要通过肾脏代谢，肾功能不全患者低分子肝素的生物半衰期延长肾功能下降的患者中抗 Xa活性增加肾功能损害患者使用不同低分子肝素，药代动力学存在差异肾功能下降可增加治疗剂量下低分子肝素有关的出血并发症的危险性没有一个特定的肌酐清除率水平可以判断所有的低分子肝素会有出血危险性的增加当采用治疗剂量给药时，依诺肝素和那屈肝素与肌酐清除率呈线性关系，而亭扎肝素与肌酐清除率不呈线性关系1Hirsh J, et al. Chest. 2004;126:188S-203S.Day 1第4天参与研究的4组中的平均血浆抗Xa活性第1天肾功能损害患者的依诺肝素预防性给药Sanderink

13、 GJ, et al. Thromb Res. 2002;105:225-31随着肾功能损害程度的增加，低分子肝素的消除半衰期也相应增加严重肾功能损害的患者，抗Xa活性也显著增加严重肾功能损害的患者，抗Xa消除率显著下降严重肾功能损害的患者，应该推荐对依诺肝素的剂量进行调整轻度或中度肾功能损害的患者，不推荐对依诺肝素的剂量进行调整STEMI 6 小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素 80 mL/min1 mg/kg q 12 h50 80 mL/min1 mg/kg q 1

14、2 h30 50 mL/min1 mg/kg q 12 h 30 mL/min 1 mg/kg q 24 h透析不推荐皮下注射抗凝 可用于体外循环抗凝 戊聚糖钠在肾功能损害患者中的应用目前说明书中的推荐严重肾功能损害（CCr 30mL/min）患者禁用戊聚糖钠注射治疗 戊聚糖钠主要通过肾脏清除，严重肾功能损害者采用戊聚糖钠注射治疗时大出血的危险性增加 中度肾功能损害（CrCl: 30 50mL/min）患者慎用戊聚糖钠 采用戊聚糖钠治疗的患者应定期进行肾功能检查，一旦患者出现严重的肾功能损害或肾功能发生变化，应立即停用戊聚糖钠 在肾功能正常的患者，停用戊聚糖钠后其抗凝效果还可持续2-4天（即至

15、少3-5个半衰期）；而在肾功能损害的患者中，戊聚糖钠的 作用可能会持续更长时间Fondaparinux Prescribing Information.小结: ACS患者中的CKD在ACS患者中，肾功能不全比较常见，并且与缺血和出血事件的危险性升高有相关性 针对ACS的许多治疗都需要根据肾功能的情况来调整给药剂量 不恰当的治疗常见，而且不恰当的治疗与预后较差有明显的关联高龄ACS患者的抗凝治疗抗栓药物给药过量32.813.826.842Alexander KP, et al. JAMA. 2005;294:3108-16. 初始剂量过量用药剂量与输血： 肝素 + GP IIb/IIIa 拮抗剂

16、在同时接受肝素（UFH或LMWH）和GP IIb-IIIa 拮抗剂的患者中过量可增加出血的风险GP IIb/IIIa给药过量的预测因素年龄75岁患者常存在给药过量的情况年龄 75 岁14.4 (12.2, 16.9)肾功能损害4.1 (3.0, 5.8)女性3.7 (3.3, 4.3)糖尿病先前有CHF体重 (每 5 kg )1.00.81.21.40.6OR* 采用CrockoftGault方程加以计算；最高为100 mL/minNSTEACS患者中年龄与肌酐清除率的关系VIGOUR研究及CRUSADE登记研究在真实临床背景下的CRUSADE登记研究中，高龄患者的肌酐清除率低于VIGOUR研

17、究肌酐清除率中位数ASSENT-3的经验 - 由于没有调整剂量，依诺肝素组75岁以上 患者出血（包括颅内出血）事件发生率高出血按年龄分层ASSENT-3 Investigators. Lancet. 2001;358:605-13Granger CB, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39:306A.0.730.792.43.12.581.524.113.37.20.961.90.74 P 0.0001 P = 0.26 75 yrsICH严重出血ICH严重出血151050普通肝素阿昔单抗依诺肝素病人百分比ASSENT-3 PLUS 的经验- 由于没有调整剂量，依

18、诺肝素组中75岁以上患者的颅内出血发生率高75岁的患者发生ICH的比例P=0.01患者年龄75岁Wallentin L, et al. Circulation. 2003;108: 135-42研究设计STEMI 6 小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC)CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h

19、双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林 (ASA)97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 中位住院时间10天N=20506剂量调整不同年龄段患者30天的死亡或MI发生率Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-88.不同年龄患者（包括75岁以上患者）接受依诺肝素治疗均可获益 11.250.5死亡 / 心梗 / 大出血死亡 / 心梗 / 紧急血运重建死亡 / 心梗 /依诺肝素更好普通肝素更好普通肝素 (%)依诺肝素 (%)RRR9.9年龄（岁）757575757575

20、26.312.428.410.727.37.924.89.726.09.025.82062281662.01.52.72.41.71.5506737425967ARDNNTRR2Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88ARD：平均相对偏差NNT：需要治疗的患者EXTRACT-TIMI 25：在75 岁以上患者剂量调整后, ICH 与普通肝素相比, 没有增加.Antman Em, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-8875岁(n=17,814)75岁(n=2,513)ARD 0.8%RR 1.67P0.

21、0001ARD 0.2%RR 1.44p=0.06ARD 0.4%RR 1.15P=0.52ARD 0.1%RR 0.95P=0.8530天出血终点(TIMI)大出血虽然高于普通肝素, 但是低于以前的所有研究.每1000例接受依诺肝素治疗患者, 与普通肝素治疗相比多减少?事件, 仅增加?大出血非致命性心梗非致命性紧急血运重建死亡非致命性 TIMI大出血75岁以下：多减少27次缺血性事件，仅增加4次出血事件75岁以上：多减少22次缺血性事件，仅增加2次出血事件ExTRACT-TIMI 25研究中75岁以上患者由于调整了依诺肝素的使用剂量，颅内出血显著低于先前研究ExTRACT-TIMI 25研究

22、由于调整了75岁患者 依诺肝素的使用剂量，所以颅内出血的发生率 显著低于ASSENT-3和ASSENT-3 PLUSAntman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88对于75岁患者调整了依诺肝素的使用剂量， 降低了先前研究中的大出血（包括颅内出血） 相对增加的强度75岁患者和75岁患者的绝对获益相似，且NNT也相似Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88ExTRACT-TIMI 25研究中75岁以上患者由于调整了依诺肝素的使用剂量，降低了大出血的风险NNT：接受治疗的患者结论：75和75岁

23、患者中死亡和MI的发生率都更低 出血风险高的75岁患者出血风险没有明显增加出血风险高的75岁患者也能从抗凝治疗中获益75和75岁患者中，依诺肝素都适用于辅助溶栓的首选抗凝治疗药物在ExTRACTTIMI 25研究中，经剂量调整后谢 谢！备用幻灯高龄患者使用剂量：依诺肝素与OASIS-5戊聚糖钠2.5 mg SC ODOASIS5：研究设计: 随机、双盲阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa、计划进行导管/PCI（按照当地临床习惯）随机分组依诺肝素1 mg/kg SC BID主要结果: 疗效:9天时的死亡、MI、再缺血 安全性:9天时的大出血 危险效益(净获益):9天时的死亡、MI、再缺血、

24、大出血 次要结果: 30天和6个月上述各指标 假设检验: 首先进行非劣效性，然后进行优效性检验 结果NSTE ACS患者，胸部不适 60 y、ST 段抬高，心脏标志物升高PCI 6 h: IV UFH联用 IIb/IIIa: 65 U/kg不使用 IIb/IIIa: 100 U/kgPCI 6 h: IV 戊聚糖钠2.5 mg同时使用IIb/IIIa;IV 戊聚糖钠5 mg但不使用IIb/IIIa排除年龄 21 y有LMWH使用禁忌症出血性卒中 6小时交替使用了全剂量的UFH，大大增加了出血的风险结果依诺肝素戊聚糖钠HR (95% CI)P%随机分组患者数10,02110,057出血总计7.0

25、3.20.44 (0.39 0.51) 0.0001大出血4.02.10.53 (0.45 0.62) 0.0001TIMI大出血1.30.70.54 (0.41 0.73) 0.0001轻微出血3.11.10.35 (0.28 0.43) 0.0001Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.年龄 (y)依诺肝素戊聚糖钠P% 655.52.7NSOASIS5不同年龄组中 9 天的大出血组间比较时P = 0.11Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.大于65岁的患者中，依诺肝素没有调整剂

26、量，导致出血增高。但与戊聚糖钠相比，无统计学差异年龄 (y)依诺肝素戊聚糖钠P% 656.86.6NSOASIS5不同年龄段中患者 30天的死亡、MI、再缺血发生率组间比较时 P = 0.25Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.戊聚糖钠和依诺肝素在不同年龄段患者中的死亡/MI和再缺血发生率相似，无统计学差异年龄 (y)依诺肝素戊聚糖钠HR (95% CI)P% 6515.412.10.77 (0.70 0.85)0.000OASIS5：不同年龄段中患者 30天的危险效益死亡、MI、再缺血、或大出血发生率 组间比较时P = 0.011Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1464-76. 65 , 依诺肝素没有调整剂量，导致出血增高OASIS 5 依诺肝素组出血增加的可能原因分析缺乏高危患者剂量调整：老年患者没有进行调整剂量 （Extract TIMI 25 根据实验经验推荐75岁依诺肝素安全剂量为0.75mg/kg s.c. Bid）交替治疗增加出血危险：随机分组前，患者已接受UFH