抗菌药物PKPD课件

1、抗菌药物的PK/PD理论及临床应用 戴智勇抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)抗菌药物PK/PD研究基本理论 PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义 内容简介1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke)

2、 药物清除率(CL)。 一、抗菌药物的药代动力学(PK)1、MIC、MBC 最低抑菌浓度（MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations)通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。二、抗菌药物的药效动力学参数（PD） 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性图 浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率（%）2、累积抑菌百分率以

3、MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。4、联合药敏指数（FIC）FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1 相加效应FIC1-2 无关效应FIC2 拮抗效应（Fractional inhibitory concentration index）左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药

4、物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。三、抗菌药物PK/PD研究基本理论抗菌药物分类主要药效参数药物时间依赖性（短PAE）Time above the MIC 45% interval青霉素、头孢菌素类、氨曲 南、大环内酯（除阿奇霉素） 、林可霉素时间依赖性（长PAE）24-hr AUC/MIC阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯类、替加环素、达托霉素浓度依赖性（长PAE）Cmax /MIC (810) 24-hr

5、 AUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、抗菌药的PK/PD分类图1.加替沙星杀菌曲线 图2.阿米卡星杀菌曲线 图3.哌拉西林杀菌曲线 PKPD相关性体外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处. 时间依赖性抗生素，PK/PD参数为TMIC 。到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC期望值应为青霉素类45，头孢菌素类50，碳青霉烯类35，TMIC达到给药间期的60-70%，预期可达最佳细菌学疗效临床

6、上宜采用1日多次给药方案，以达到最佳疗效。-内酰胺类给药方案 如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440基本属于时间依赖性，差异较大。红霉素对链球菌具有抑菌作用，证明与-内酰胺类相似符合TMIC，TMIC期望值为4050，临床经验用药应每日多次给药。 阿齐霉素T1/2长，能积蓄于巨噬细胞，有从细胞缓慢外排特

7、点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。 大环内酯类PK/PD特性与给药方案4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素

8、新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强持续长久的药效及PAE及PALE 。 PK/PD评价参数为Cmax/MIC，对常见细菌的期望值应在8 10以上。临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较1日多次给药更大的Cmax 耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药

9、物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。 PAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，PAE延长，细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.治疗成功率(%)AUC/MIC345 AUC/MIC 345(n=21)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC 345时，疗效更佳一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究抗真菌药物PK/PD分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 两性霉素B、棘白菌素类氟胞嘧啶吡咯类抗真菌药 主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数TMIC和AUCMIC主要参数 TMIC, ,PAE T1/2 AU