大肠癌治疗从外科走向规范化多学科综合治疗课件

1、大肠癌治疗从外科走向规范化多学科综合治疗复旦大学 肿瘤医院 蔡三军 2010-52020/11/31大肠癌治疗从外科走向规范化多学科综合治疗2020/11/一、肠癌防治 任重道远2020/11/32一、肠癌防治 任重道远2020/11/32全球大肠癌发病状况全球2002年结直肠癌 发病 102.3万 死亡 52.9万 现患 280 万 死亡/发病比： 51.8%发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌 WHO 2002统计资料2020/11/33全球大肠癌发病状况全球2002年结直肠癌 WHO 2002美国大肠癌发病状况美国2008年： 新发病例 148,81

2、0 死亡病例 49,960 常见肿瘤第三位 肿瘤致死第三位 死亡/发病比 33.6%资料来源：Jemal. CA Cancer J Clin. 2008;58:71.区域侵犯远处转移19%39%36%局部侵犯远处转移区域侵犯不同分期相应的5年生存率 Survival (%)90%68%10%010203040506070809010068%90%诊断分期局部侵犯2020/11/34美国大肠癌发病状况美国2008年：资料来源：Jemal. C中国大肠癌发病状况中国结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位 死亡率仅次于肺、肝，胃癌位于第四位结直肠死亡/发病比 57.5%每年近10万患者死于结直肠

3、癌，且死亡人数正逐年增加万（人数）年份每年 10 万以上患者死于结直肠癌* 杨玲等. 中国卫生统计，2005；22（4）：218-2312020/11/35中国大肠癌发病状况中国结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第上海市恶性肿瘤报告（2006）2006年全市恶性肿瘤发病例数47770例 全市恶性肿瘤发病率350.47/10万结直肠癌男性3231例，第三位，结直肠癌女性2894位，第二位全市结直肠癌6125例，列第二位(12.8%)上海CDC：2008上海市恶性肿瘤报告2020/11/36上海市恶性肿瘤报告（2006）2006年全市恶性肿瘤发病例数上海市结直肠癌发病率（2006）男性粗发病率4

4、7.21/10万女性粗发病率42.64/10万074岁男性累积发病率3.05 (期望寿命79.6岁）074岁女性累积发病率2.35% （期望寿命83.4岁）2020/11/37上海市结直肠癌发病率（2006）2020/11/37上海市常见恶性肿瘤死亡/发病比率 瘤别 男性比率 女性比率肺癌 0.93 0.88肝癌 0.91 0.92食道癌 0.90 0.85胃癌 0.75 0.72结直肠癌 0.49 0.49乳腺癌 0.25_2020/11/38上海市常见恶性肿瘤死亡/发病比率二、肠癌诊治 差距明显 2020/11/39二、肠癌诊治 差距明显 2020/11/39美国和西欧大肠癌发病分期200

5、3 (n300,000)Stage I24%Stage II26%Stage III29%Stage IV22%2020/11/310美国和西欧大肠癌发病分期2003 (n300,000)S瘤别80年代90年代2005年结肠癌5.75.48.89直肠癌5.69.68.99上海大肠癌确诊时期病例（）上海市 CDC 20082020/11/311瘤别80年代90年代2005年结肠癌5.75.48.89直肠中美大肠癌的治疗差距（1）患者诊断病期差距 国外期肠癌的比例25 左右 国内期肠癌一般小于10 一期肠癌五年生存率为9395 早期肿瘤诊断率较低的原因： 患者因素普查、筛查、及时就诊 医生因素肿瘤

6、意识、知识更新 医疗条件设备、经济状态2020/11/312中美大肠癌的治疗差距（1）患者诊断病期差距2020/11/3美国不同治疗分期死亡率2020/11/313美国不同治疗分期死亡率2020/11/313上海市大肠癌生存分析 2002瘤别性别地区病例数观察生存率%中位生存期一年二年三年四年五年天月结肠癌男性市区88568.25 57.40 49.38 45.31 42.03 1067 36 郊区60267.11 54.98 50.00 45.85 43.02 1095 37 全市148767.79 56.42 49.63 45.53 42.43 1075 36 女性市区86767.94 5

7、5.48 48.10 43.48 40.60 1001 33 郊区61971.24 60.10 53.63 50.24 47.98 1499 50 全市148669.31 57.40 50.40 46.30 43.67 1131 38 直肠癌男性市区62374.16 62.28 52.97 47.51 43.50 1294 43 郊区53274.44 60.34 51.50 47.56 43.98 1234 41 全市115574.29 61.39 52.29 47.53 43.72 1271 42 女性市区52677.19 65.97 58.94 52.66 50.00 1825 61 郊区

8、49076.33 64.49 58.16 53.06 50.61 -全市101676.77 65.26 58.56 52.85 50.30 -上海CDC 20082020/11/314上海市大肠癌生存分析 2002瘤别性别地区病例数观察生存率中美大肠癌的治疗差距（2）治疗方法和手段差距： 手术治疗（规范度） 辅助治疗 （应用率、规范度） 姑息化疗 （应用率、规范度） 综合治疗 （应用、规范） 医生差距：知识理念、知识更新、专业化 患者差距：理解力、经济承受力 医疗条件：放疗设备、昂贵医药、基本医疗2020/11/315中美大肠癌的治疗差距（2）2020/11/315中美大肠癌的治疗差距（3）规

9、范治疗-历史的、基础的综合治疗-现实的、差距明显个体化治疗-发展中、未来的2020/11/316中美大肠癌的治疗差距（3）2020/11/316三、外科治疗 独领风骚 ( 1826 - 1990 )2020/11/317三、外科治疗 独领风骚 ( 1826 - 19大肠癌外科发展史Littre 1710 第一次肠造瘘术Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠Reydard 1833 第一次执行乙结肠切除Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除Miles 1908 规范经腹会阴切除Hartmann 1923 Hartmann术Babcock

10、1932 直肠经腹肛管拖出术Dixon 1939 直肠前切除2020/11/318大肠癌外科发展史Littre 1710 80年代结肠癌手术疗效MonashMSKCC杭州肿瘤上海瑞金上海肿瘤例数（年份） 615（1980） 703（1980） 123（1982） 302（1983） 261（1985）DukesA8869.2562.0910093.25DukesB7869.2562.0974.7482.70DukesC6052.1938.92C1:45.18C2:28.4473.625年生存率（%）7675.961.8272.7983.842020/11/31980年代结肠癌手术疗效Monas

11、hMSKCC杭州肿瘤上海瑞金80年代直肠癌手术疗效 St.MarksMSKCCMonash上海瑞金上海肿瘤例数（年份） 1370（1984） 495（1980） 1061（1980） 619（1983） 859（1985）DukesA85.6778898.0593.99DukesB67.5777668.4370.61DukesC41.34141C1:39.66C2:10.2143.385年生存率（%）636966.9166.62020/11/32080年代直肠癌手术疗效 St.MarksMSKCCMona复旦肿瘤医院直肠癌疗效回顾对照 1985-2005 1956-1985 直肠癌（AR） 直

12、肠癌（AR+APR） 844 （859）I期： 94.25 93.99 （ +0.26）II期： 84.46 70.61 （+13.83）III期： 62.90 43.38 （+19.52）五 年 生 存 75.60 66.60 （ +9.00） 2020/11/321复旦肿瘤医院直肠癌疗效回顾对照 肿瘤外科治疗仍在发展外科发展： 新概念：TME、CRM、 新技术：超声刀、Ligsure、吻合器 新方法：腹腔镜手术、内镜切除、TEM 新认识： DM、肝、肺转移切除主要价值： 减少创伤，改善生活质量、提高手术安全性 注意：上述改变多数未改变治疗生存结果2020/11/322肿瘤外科治疗仍在发展外

13、科发展：2020/11/322国内外研究资料的启示外科仍然是最重要的肿瘤手段外科切除的技术和规范是疗效的基础外科的技术仍然在发展外科进一步改善生存非常困难进一步提高生存主要靠综合治疗2020/11/323国内外研究资料的启示外科仍然是最重要的肿瘤手段2020/11四、多学科治疗 势在必行(1990- )2020/11/324四、多学科治疗 势在必行(1990- )2007 恶性肿瘤治愈方式60% are cured by surgery alone10% are cured by radiotherapy alone4% are cured by chemotherapy alone26% a

14、re cured by the combination of surgery, radiotherapy and/or chemotherapy2020/11/3252007 恶性肿瘤治愈方式60% are cured by 英国恶性肿瘤处理 The Law says 2007All patients with possible cancer MUST be seen by a specialist within 2 weeks of presentation to their family doctor (General Practitioner)All diagnostic investi

15、gations MUST be completed with 4 weeksAll patients with a confirmed diagnosis of cancer MUST be discussed by the appropriate Multi-Disciplinary Team before treatment commencesTreatment MUST commence within 31 days of the confirmed diagnosis of cancer2020/11/326英国恶性肿瘤处理 The Law says 治疗方案设计-无论怎样强调也不过分

16、循证医学依据为基础的临床研究肿瘤状况：定位、定性、定量、定期全身状况：年龄、重要器官功能、组 织结构及变异医院设备、条件医务人员知识及技术能力患者的要求及理解力家属的要求及承受力 费用效益分析 社会经济价值，损失的生命年个体化治疗融入在基于循证依据的规范治疗中疗效及治疗成本的卫生经济学评估植根于治疗的总成本在医疗行为的社会舆论及法律环境背景下2020/11/327治疗方案设计-无论怎样强调也不过分循证医学依据为基础的临床多学科综合治疗 综合治疗是根据患者的身心状态、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，结合细胞、分子生物学改变，有计划的、合理的应用现有的多学科治疗手段，以最适当

17、的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度的改善患者的生活质量和生存时间。 2020/11/328多学科综合治疗 综合治疗是根据患者大肠癌综合治疗的几种模式传统模式： 手术治疗手术治疗辅助化疗（结肠癌）手术放化疗（直肠癌）放化疗手术化疗（直肠癌）化疗手术治疗化疗（肠癌肝转移）手术化疗 生物基因治疗（晚期肠癌）2020/11/329大肠癌综合治疗的几种模式传统模式： 手术治疗2020/11/结肠癌的辅助化疗外科+内科2020/11/330结肠癌的辅助化疗外科+内科2020/11/330规范的大肠癌的辅助治疗选择结肠癌的辅助治疗 结肠癌的辅助化疗 结肠癌的新辅助化疗？ 结肠癌的辅助放化疗？直肠癌辅

18、助治疗 12CM以上直肠癌辅助化疗 12CM以下直肠癌辅助治疗 新辅助放化疗 辅助放化疗肠癌肝转移的姑息性化疗切除？ 新辅助化疗切除辅助化疗？2020/11/331规范的大肠癌的辅助治疗选择结肠癌的辅助治疗2020/11/3期结肠癌的辅助化疗 鉴于： 期结肠癌的9095的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用以及费用 一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的2020/11/332期结肠癌的辅助化疗 2020/11/332II期患者辅助治疗：反对意见INT-00351IMPACT B22 ASCO meta-analysis31. Moertel CG et al. J Clin Onco

19、l 1995;13:2936432. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999;17:1356633. Benson et al. J Clin Oncol 2004;22:3408192020/11/333II期患者辅助治疗：反对意见INT-003511. MoerII期结肠癌辅助治疗: 研究数据Trials analysednRelative risk reduction (%)significant p-value?Absolute gain (%)INT-0035131831no8IMPACT-B251 01617no3ASCO-B2123

20、73214no-NSABP41 56430-Netherlands146819*-CKVO146026*-8QUASAR-113 23822yes4Japan32 29522no5MOSAIC157624-5*OS; high-risk patients2020/11/334II期结肠癌辅助治疗: 研究数据Trials analyseIII期肠癌的辅助化疗期别 例数 5年生存率单纯外科 20110 50%外科+辅助化疗 12505 70% Greene F. Ann Surg Assoc.期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认2020/11/335III期肠癌的辅助化疗2020/11/3351.00

21、.80.60.40.20.0Stage IIStage IIIFollow-up (years)Surgery alone: 66.8%Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%Surgery alone: 42.7%Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%0123456781.00.80.60.40.20.0Sargent et al. JCO 2009=5.4%p=0.026012345678=10.3%p5FU/CFMosaic研究 -Folfox 5FU/CFNo16968研究-Xelox 5FU/CF2020/11

22、/337辅助化疗方案90年代 -5FUNCCN指南辅助化疗推荐期 T3N0M0 （低危） 5FU/CF 希乐达单药 临床试验 或观察期T3N0M0（高危） +T4N0M0 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX 临床试验 或观察期 5FU/CF 希乐达单药 mFOLFOX2020/11/338NCCN指南辅助化疗推荐期 T3N0M0 （低危）2020直肠癌的辅助治疗辅助化疗新辅助放化疗辅助放化疗2020/11/339直肠癌的辅助治疗辅助化疗新辅助放化疗辅助放化疗2020直肠癌的辅助化疗12CM以上的直肠癌辅助治疗同结肠癌的辅助化疗2020/11/340直肠癌的辅助化疗2020/11/340直

23、肠癌的辅助放化疗NCCTG 79-47-51比较术后放疗（45Gy-50.4Gy）与术后放化疗（放疗联合5-Fu+MeCCNU）的疗效. 研究进一步证实了GITSG的结果： 放化疗联合较单纯放疗 明显提高了无病生存率（58%与38%， p=0.0016） 明显提高了局控率（86%与75%，p=0.036）。2020/11/341直肠癌的辅助放化疗NCCTG 79-47-51比较2020/ 辅助放化疗的预后 SeriesLocal failure(%)SurvivalGISTG71751154% (8-years)79-47-511453% (5-years)86-47-519-1160-70%

24、 (4-years)INT 01149-1378-80% (3-years)NSABP R-02862-65% (5-years)2020/11/342 辅助放化疗的预后 SeriesLocal failure直肠癌的辅助放化疗美国国立癌症中心（NCI）1990年治疗会议达成的共识是，T3和/或N1-2患者，术后标准的辅助治疗是放化疗的综合治疗NCCN指南指出：12CM以下直肠癌T3、4N+患者需要术后辅助放化疗+化疗（半年）2020/11/343直肠癌的辅助放化疗美国国立癌症中心（NCI）1990年治疗会术前放疗的疗效(80s)多项大宗研究： 8项认为显著降低复发率 2项降低复发，显著提高生

25、存率2020/11/344术前放疗的疗效(80s)2020/11/344术前放疗的疗效Camma的14项术前放疗荟萃分析:术前放疗显著降低局部复发率 OR=0.49; CI 0.38-0.62;P0.001显著降低总死亡率 OR=0.84；CI 0.72-0.98；P0.03 显著降低癌症相关死亡率 OR=0.71; CI;0.61-0.82; P0.0012020/11/345术前放疗的疗效Camma的14项术前放疗荟萃分析:2020/CAO/ARO/AIO 94(德国研究) 50.4 Gy CI 5-Fu Surg 5-Fu x 4T3 50.4 Gy Surg CI 5-Fu 5-Fu

26、x 4NEJM，351：1731-1740，20042020/11/346CAO/ARO/AIO 94(德国研究) CAO/ARO/AIO 94 (德国研究)5-Ypreop（）postop（）P complete RT92540.001Complete CT89500.0013-4 acute toxicity27400.0013-4 late toxicity14240.01pCR800.001SP39190.004LF6130.006DM36380.84DFS65680.80OS74760.322020/11/347CAO/ARO/AIO 94 (德国研究)5-Ypreop（新辅助放化疗

27、治疗结果ResultsEORTCFFCDPolishGerman急性毒刑反应54%15%18%27%完全有效13.7%11.7%16%8%保肛率55%53%58%69%局部复发率8.7%8%-6%总生存率65%67%-74%Lisa M ASCO 20052020/11/348新辅助放化疗治疗结果ResultsEORTCFFCDPoli直肠癌的新辅助放化疗12CM以下的直肠癌 新辅助放化疗是T3、4，N+ 直肠癌治疗的金标准2020/11/349直肠癌的新辅助放化疗2020/11/349肛管鳞癌的治疗放化疗+外科2020/11/350肛管鳞癌的治疗放化疗+外科2020/11/350肛管癌的外科

28、治疗1980年以前：局部切除直肠癌根治术+腹股沟淋巴结清扫术是肛管鳞癌的标准治疗 5年生存率20-70% 局部复发率50-70%2020/11/351肛管癌的外科治疗1980年以前：2020/11/351肛管癌的放化疗治疗1980年后：放射治疗+5FU/MMC放射治疗+5FU/DDP无淋巴结转移 -5yrs 85%伴淋巴结转移-5yrs 58%外科治疗：放化疗后的局部切除 放化疗失败后的挽救性切除2020/11/352肛管癌的放化疗治疗1980年后：2020/11/352大肠癌肝、肺转移的治疗外科+化疗肿瘤外科+肝外科+化疗科肿瘤外科+胸外科+化疗科2020/11/353大肠癌肝、肺转移的治疗

29、外科+化疗肿瘤外科+肝外科+化疗科欧洲结直肠治疗组建议：结直肠患者新疾病分期系统提案M0 - 没有发现转移灶M1a-转移灶可切除患者（不考虑部位）M1b-转移灶可能被切除（化疗后可能）M1c-转移灶不大可能被切除（基本不可能）2020/11/354欧洲结直肠治疗组建议：结直肠患者新疾病分期系统提案2020可切除的边缘可切除的数目Size不可切除的手术化疗 + 手术 化疗 2020/11/355可切除的边缘可切除的数目Size不可切除的手术化疗 + 手术如何增加肝转移治愈性切除的可能性?经典切除： 10%?改变切除观点: 增加切除10%？新辅助化疗后切除： 增加切除10-15%？新辅助化+靶像：

30、 增加切除5%？大肠癌肝转移手术切除率从 10-增加到 30-40%？， 治愈率从 3上升到 10？2020/11/356如何增加肝转移治愈性切除的可能性?经典切除： 肝转移治疗现状及展望8085% unresectable1015% resectable Resection 30%?2,3 RR 40-70%1,2,3CT3280% not resectableafter single agent in 1st lineTriplet therapyDoublet + biologic?2020/11/357肝转移治疗现状及展望8085% unresectable1大肠癌肝转移治疗原则能切除

31、的积极切除切除后如肝内复发,可切除的争取再切除不能切除的争取化疗后切除潜在可切除者争取最积极新辅助化疗化疗至肿瘤可切除时就切除2020/11/358大肠癌肝转移治疗原则能切除的积极切除2020/11/358大肠癌肺转移直肠癌肺转移占复发转移患者33%大肠癌肺转移治疗原则同肝转移肺转移切除后的5年生存率20-40%2020/11/359大肠癌肺转移2020/11/359晚期大肠癌的治疗化疗+靶像治疗2020/11/360晚期大肠癌的治疗化疗+靶像治疗2020/11/360晚期大肠癌的内科治疗治疗/药物 中位生存-最佳支持治疗 6月5FU/CF 12月希乐达 12月FOLFOX 16-18月FOL

32、FIRI 16-18月FOLFOX-FOLFIRI (续贯) 20月FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗 24-30月FOLFOX/FOLFIRI +贝伐单抗 24-30月 2020/11/361晚期大肠癌的内科治疗治疗/药物 大肠癌多学科综合治疗 多学科发展 多学科恰当结合 意识认识 多学科 组织结构 多学科 程序保证 多学科2020/11/362大肠癌多学科综合治疗 2020/11/362多学科队伍的组成放疗科大肠外科化疗科病理科内镜中心放射诊断多学科综合治疗超声科核医学科临床诊断新辅助化疗手术辅助化疗一线化疗二线化疗定期随访2020/11/363多学科队伍的组成放疗科大肠外科化疗科病

33、理科内镜中心放射诊断多大肠癌多学科协作组相关制度大肠癌专科门诊疑难病例讨论（每周1次）学术讲座（每周1次）大肠癌研究工作会议（每月1次）大肠癌中心学术会议（每3月1次）多学科讨论网络系统大肠癌网站：SHCRC制定和修订医院大肠癌多学科诊治指南2020/11/364大肠癌多学科协作组相关制度大肠癌专科门诊2020/11/五、综合治疗 需要规范2020/11/365五、综合治疗 需要规范2020/11/365 在综合多种因素情况下，基于循证医学的 治疗 原则，各相关 科室医师通力协作，病人及家属的配合下，规范设计治疗方案、规范 执行 方案，包括预防、诊断、治疗、规范随访的全过程，以达到治疗的最佳效

34、果。 规范化诊断治疗2020/11/366 规范化诊断治疗2020/11/366规范化治疗方案设计治疗计划设计规范化（多学科讨论）规范化治疗方案的现实标准是参考治疗指南治疗指南是专家经验和循证医学的结晶治疗指南是不断修正的各大肿瘤中心均有治疗指南世界较著名治疗指南是：NCCN指南NCCN已经有了结直肠癌中国版方案的设计受医生水平、医疗条件、经济条件影响2020/11/367规范化治疗方案设计治疗计划设计规范化（多学科讨论）2020/术前诊断分期规范全大肠纤维肠镜检查病理检查腹部、胸部、盆腔CT检查CEA、CA199检查直肠癌超声内镜、MRI分期PET检查（可切除转移或VIP）2020/11/368术前诊断分期规范全大肠纤维肠镜检查2020/11/368术后病理分期规范细胞类型、分化程度TNM情况临床分期肿瘤的上切缘、下切缘、环形切缘血管、淋巴管侵犯、神经侵犯淋巴结检测情况（阳性数/检测数）全面正确地诊断是治疗方案设计的基础2020/11/369术后病理分期规范细胞类型、分化程度2020/11/369治疗方案执行的规范化外科治疗术前-术中-术后 术前准备-术中-消毒-铺巾-切口选择-探察（次序-