细胞色素P450在肿瘤治疗中的研究进展

1、细胞色素P450在肿瘤治疗中的研究进展【关键词】细胞色素P450;肿瘤;治疗细胞色素P450(YP450)是一组含亚铁血红素蛋白的超家族，因它与一氧化碳的结合物在450n附近有特征吸收而得名。它分布于人体内各种组织、器官，参与许多内源性物质的代谢转化以及外源性化合物的活化与降解。肿瘤的发生是一个多基因多阶段开展的复杂过程，不同基因代谢不同的致癌化合物，与不同种族人群不同类型肿瘤的易感性有关1。近年来对YP450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视，人们企图寻找YP450基因多态性与肿瘤易感性的关系。从临床合理用药方面来说，人们希望利用基因型来理解个体药物代谢酶的活性，期望在进步药物治疗程度的

2、同时，降低不良反响的发生。1YP450基因多态性与肿瘤易感性1.1YP450基因多态性目前，科学家已确定了人类57个YP450基因和33个假基因，共分为18个家族、42个亚家族。现已证实YP1A1、YP1A2、YP1B1、YP2A6、YP29、YP219、YP2D6、YP2E1、YP3A4、YP3A5等基因存在多态性。另外,特定代谢酶表型在不同地区、不同种族、不同人群中分布也不同。YP450基因多态性是药物代谢速率存在明显个体差异的主要原因之一2。YP450基因的改变可以导致酶的活性增加或者活性减弱甚至失活。酶的失活主要发生在当基因被删除或由于基因突变造成的基因剪接、停顿密码子、停顿转录启动子

3、和基因被有害氨基酸改变等情况下。此外，底物识别位点的突变可以导致酶的专一性的改变。YP450家族中比拟重要的多形态酶有YP29、YP219和YP2D这3个亚型。1.2YP450参与致癌物质的生物活化YP450参与许多前致癌物和前毒素的代谢活化，生成亲电性很强的中间产物或终产物，与细胞内的大分子物质如DNA、RNA、蛋白质的亲核基团等互相作用，破坏细胞构造，使酶失活或异常，诱发基因突变或抑制一些基因的表达，造成细胞损害，诱发程序性死亡或诱发肿瘤3。2YP450在肿瘤组织中的表达2.2肝外YP450YP450除了在肝脏中表达外，在小肠、肾脏、肺、胎盘、脑等组织中也有表达。肝外YP450主要参与细胞

4、内物质的代谢，不参与外源性物质的生物转化。肿瘤组织中也发现他们高表达，这包括YP1B1、YP2J2、YP21和YP4Z1。YP2J2代谢花生四烯酸，在血管形成和抗凋亡中发挥作用18。在许多类型肿瘤中，例如食管鳞状细胞癌、食管腺癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌等，YP2J2在肿瘤组织中的表达比临近正常组织的表达要高。YP21只在胚胎形成的时候表达，而结肠癌或肾上腺癌患者YP21的表达会增加19。YP4Z1受糖皮质激素和孕酮受体的调节，在乳腺癌组织和乳腺腺体中均高表达20，21。YP3A5只在正常前列腺组织中高表达，在前列腺癌组织中不表达22。3YP450与肿瘤的治

5、疗3.2YP450与肿瘤疫苗大多数抗肿瘤药物除了对肿瘤细胞有特异性杀伤，对正常细胞也有损伤，肿瘤一个重要的研究方向是开展针对肿瘤细胞特异性强的药物。基于肿瘤组织和正常组织YP450表达的差异，肿瘤组织内高程度的YP450可以进步依赖YP450代谢的药物的选择性和敏感性，为抗癌药物选择性作用提供根据，使药物作用局限于肿瘤组织。根据这一点应用前景最好的是YP1B1，因为尽管YP1A，YP2和YP3A在一些肿瘤组织中高表达，他们在正常组织中尤其是肝脏也有很高的表达。YP1B1的RNA和蛋白在恶性肿瘤和转移性疾病中差异很大，但是YP1B1蛋白在正常组织中几乎检测不到。根据这一点设计的YP1B1疫苗(Z

6、y300)已经进入、期临床实验，通过T细胞介导杀伤肿瘤细胞23。表1常用抗癌药物及其参与代谢的YP450亚型抗癌药物参与代谢的YP450亚型环磷酰胺2A6，2B6，28，29，219，3A4异环磷酰胺2A6，2B6，28，29，219，3A4阿霉素3A替尼泊苷219，3A4，3A5长春新碱3A长春地辛3A紫杉醇28，3A4多西紫杉醇3A4，3A5他莫西芬2D6，3A4伊立替康3A4足叶乙甙3A43.4YP450与激素依赖性肿瘤很长时间以来人们无视了YP450在抗肿瘤药物中的作用，认为它仅仅参与抗肿瘤药物的I相代谢过程。第一个成功靶向YP450酶系的抗肿瘤药物是治疗乳腺癌的芳香化酶抑制剂，靶点是

7、YP19。绝经后雌激素依赖性乳腺癌患者的标准内分泌治疗药物是他莫西芬，通过抑制雌激素与雌激素受体结合而抑制细胞增殖。他莫西芬在应用时遇到很多障碍。首先，很多组织中存在雌激素受体的局部冲动剂，这使得子宫内膜癌的发生率显著升高。其次，对他莫西芬的耐药是不可防止的。另一个可以替代的方法是通过抑制雄激素向雌激素转化的关键酶抑制雄激素向雄激素的转化，从而抑制雌激素的合成。第一个应用于临床的芳香化酶抑制剂是福美坦，随后，几种芳香化酶抑制剂，如依西美坦、弗垄阿那曲唑也进入临床使用，他们在绝经后妇女激素敏感性乳腺癌患者中表现出比他莫西芬更好的疗效。芳香化酶抑制剂代表了第一个成功靶向YP450酶系的治疗肿瘤的方

8、法。转贴于论文联盟.ll.芳香化酶抑制剂在治疗乳腺癌方面的成功引起人们考虑能不能用抑制雄激素的方法治疗前列腺癌等雄激素依赖性肿瘤。直至今天，雄激素去势疗法仍然是治疗进展期前列腺癌的标准治疗方法。在分子程度，雄激素主要是睾酮和双氢睾酮，与靶细胞内的雄激素受体结合触发基因转录，引起细胞增殖28，29。睾酮合成的最后一步需要YP17催化的两个连续性反响。YP17抑制剂通过抑制YP17的活性抑制睾酮的合成，从而抑制细胞增殖。3.5YP450与化疗用药个体化化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，化疗药物的剂量通常是根据体外表积来计算的。临床上我们经常可以看到个体间对化疗药物反响的差异，这种差异是由于药物在机

9、体吸收、分布，尤其是转运和代谢方面差异引起的。个体间对很多化疗药物的系统去除有很大的差异，主要是源于肝脏药物代谢率的差异。YP450催化整个代谢的限速过程，参与很多药物的最终去除。目前越来越多的学者把研究方向转移到YP450基因的功能多态性的研究，希望通过病人的基因型来指导临床用药。虽然这是一个很重要的研究方向，很多因素限制了YP450基因型在肿瘤人群中的应用。YP450的活性可以极大地受到一些非基因因素的影响，例如营养状态、炎病症态、同时使用的酶活性诱导或抑制剂、肝脏疾病或者是肝转移。从理论上讲，临床用药应该是因人而异,首先应该确定患者的YP450基因型，然后判断其表型是快代谢者还是慢代谢者，从而确定个体的用药量，以防止达不到应有的疗效或者产生严重不良反响。但是目前临床个体化用药的目的还远没有到达，主要原因有两个：一是YP450基因型鉴定技术还不完善;二是YP450基因型与表现型的关系研究得还不够深化。因此开展准确、快速、廉价的YP450基因型鉴定技术，并且深化大量地研究YP450基因型与表现型的关系，对于指导临床个体化用药具有非常重要的意义。综上所述，YP450在前致癌物和抗癌物质的代谢活化