ras系统药物再认识-临床研究解读-课件

1、ras系统药物再认识最新临床研究解读_赵水平ras系统药物再认识最新临床研究解读_赵水平 RAS系统药物再思考最新会议信息解读ARBs & ACEIs 机理上的不同 咪达普利的临床特点讨论主题 RAS系统药物再思考 咪达普利的临床特点讨论主题ras系统药物再认识临床研究解读_课件ras系统药物再认识临床研究解读_课件ACE抑制剂：囊括全部 六项强适应证利尿剂-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病 慢性肾病预防再发中风The JNC 7 ReportACE抑制剂：囊括全部 六项强适应证利尿剂-阻滞剂ACE抑Compare the beyond blood

2、 pressure lowering effects between ACE-I and ARBObjectivesubject26 clinical trials n=146,838）ACE-I：17 trials（n=101,626）AASKABCD (H)ABCD (N) ALLHATANBP2CAMELOTCAPPPDIAB-HYCAREUROPAHOPE JMIC-BPART2PEACEPROGRESSSCATSTOP-2UKPDSARB：9 trials（n=45,212）CHARM-AddedCHARM-AlternativeCHARM-ReservedIDNTLIFERENAA

3、LSCOPEVal-HEFTVALUEBPLTTC: J. Hypertens 2007 ： 25； 951-958Mete analysis of ACE-I vs. ARBCompare the beyond blood pressConclusion of BPLTTC overviewCardiovascular event riskACE inhibitors ARBStroke event riskACE inhibitorsARBHeart failure event riskACE inhibitorsARBBeyond blood Pressure lowering effe

4、ctCombination therapy with a regimen including an ACE inhibitor may optimize treatment benefits. Conclusion of BPLTTC overviewCABCD(H) / caSTOP2 / caABCD(N) / caIDNT / pla0.250.501.02.0-8-6-4-2024BPLTTC （coronary heart disease） ACE-I comparison* ACE-I vs. non ARB regression line ARB comparison* ARB

5、vs. non ACE-I regression lineJ Hypertens 2007;25:951-958 Odds ratioVal-HEFT / plaSCOPE / plaCHARM alt / plaLIFE / diur,b-bIDNT / caVALUE / caCHARM pre / plaCHARM add / plaRENAAL / plaPROGRESS / plaPEACE / plaCAPPP / diur,b-bUKPDS-HDS / diur,b-bJMIC-B / caALLHAT / diurSTOP-2 / diur,b-bALLHAT / caANBP

6、2 / diurCAMELOT / caDIAB-HYCAR / plaHOPE / plaSCAT / plaEUROPA / plaCAMELOT / plaPART2 / plaWithin-trial systolic blood pressure difference between randomized group (mmHg）pla: placeboca: CCBdiur: diureticsB-b; bate blockerABCD(H) / caSTOP2 / caABCD(N) 2007年 美国高血压杂志最新结论 2005年 15届 欧洲高血压学会3期结论2003年 Lan

7、cet 杂志2期结论2000年 Lancet 杂志1期结论分析表明ACEI 具有“超越于血压降低以外的冠状动脉事件抑制效果”，ARB却不具备这些效果。Journal of Hypertension 2007, Vol 252007年 2005年 2003年 2000年分析表明ACE2008最新高血压及相关研究ACCOMPLISH Trial (2008.3.ACC)HYVET (2008.3.ACC)ONTARGET (2008.3.ACC) /TRENSCEND(2008.9.ESC)PRoFESS (2008.7.STROKE)I Preserve (2008.11.AHA)2008最新高

8、血压及相关研究ACCOMPLISH TrialACCOMPLISH：结论ACCOMPLISH研究：证实以ACEI基础的联合治疗能显著提高血压控制率，为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。为ACEI/CCB联合方案作为2，3期高血压和/或高危高血压患者的起始治疗提供有力的循证医学证据。ACCOMPLISH：结论ACCOMPLISH研究：HR95% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0.38, 0.99)0.79(0.65, 0.95)0.81(0.62, 1.06)0.77(0.60, 1.01)0.71(0.42, 1.19)0.36(0.22, 0.58)0.66(0.53,

9、0.82)所有卒中卒中死亡全因死亡率NCV/不明死亡心血管死亡心源性死亡心衰心血管事件意向治疗分析(ITT) 总结 HR95% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0以ACEI为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处早期即可看到疗效所用的治疗方案是安全的HYVET总结Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.以ACEI为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和ONTARGET: 血压变化(mmHg)雷米普利组替米沙坦组两药联合组收缩压-6.

10、0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0ONTARGET: 血压变化(mmHg)雷米普利组替米沙坦 ONTARGET: ARBACEI ARB+ACEIACEI ONTARGET: ARBACEIONTARGET:联合用药对eGFR的影响 Vol 372 August 16, 2008282 (172)412 (174)611 (179)ONTARGET:联合用药对eGFR的影响www.thelaONTARGET/PRoFESS/TRANCEND 血压降低，心衰住院没有影响RamiprilN=8576TelmisartanN=8542CombinationN=8502Telmisart

11、an vs.Ramipril Risk Ratio(95% CI)ONTARGET354(4.1%)394(4.6%)332(3.9%)1.05(0.93-1.03)N Eng J Med 2008;358:1547-59New or worsen heart failureTelmisartanN=10146placeboN=10186Pro FESS121(1.2%)117(1.1%)N Eng J Med 2008;359Any Heart FailureTelmisartanN=2954PlaceboN=2972Hazard Ration(95% CI)pTRANCEND191(6.5

12、%)197(6.6%)0.98(0.80-1.19)0.828Lancet Published online Aug31, 20082.4/1.4mmHg4/2.2mmHg3.8/2.0mmHgBP independent?ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND 血压降TRANSCEND 和 PRoFESS 荟萃分析 (CV 死亡, 心梗, 卒中, CHF住院)1.01.11.2OR (95% CI)替米沙坦更好安慰剂更好PRoFESSTRANSCEND 事件发生数/随机人数 替米沙坦1367/10146 (13.5%) 466/2954 (15.7%) 安慰剂1

13、463/10186 (14.4%) 505/2972 (17.0%)p-值0.0670.205TRANSCEND: -4.0/2.2mmHgPRoFESS: - 5.4/4mmHgBP independent?TRANSCEND 和 PRoFESS 荟萃分析 (CV终止使用研究药物的原因RamN=8576Ram + TelN=8502Ram + Tel vs. RamRR P低血压1494062.750.0001晕厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾功能损伤60941.580.0050任何原因终止2

14、09924951.200.0001ONTARGET：终止使用研究药物的原因RamRam + TelRam + T TRANSCEND: 永久停用研究用药的原因替米沙坦N=2954 (%)安慰剂N=2972 (%)替米沙坦vs安慰剂RR P低血压29 (0.98)16 (0.54)1.820.0493晕厥1(0.03)0-咳嗽15 (0.51)18 (0.61)0.840.6127腹泻7 (0.24)2 (0.07)3.520.094血管性水肿2 (0.07)3 (0.10)0.670.660肾功能异常24 (0.81)13 (0.44)1.860.067任意永久中断639 (21.6)705

15、(23.7)0.910.055 TRANSCEND: 永久停用研究用药的原因替ONTARGET, TRANSCEND：总结与ACEI组相比，ARB组（降低0.9/0.6 mm Hg）和联合治疗组（降低2.4/1.4 mm Hg）平均血压更低，但ARB在主要终点上并未优于ACEI。 有全身血流动力学调节障碍的患者中,血压的过度下降可能导致不良结果 在良好降压的基础上，接受ARB，很难获得额外的心血管效益ONTARGET, TRANSCEND：总结与ACEI组相比I-PRESERVE主要终点 死亡或特定的心血管原因住院Months from Randomization累计主要终点事件发生率 (%)

16、40 -0 -10 -20 -30 -06121824364230486054206719291812173016401513129115691088497816206119211808171516181466124615391051446776No. at RiskIrbesartanPlaceboHR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank p=0.35安慰剂厄贝沙坦I-PRESERVE主要终点 启示和思考证实了ACEI不可逾越的临床地位 （ACCOMPLISH，HYVET）优化联合降压方案：ACEI+CCB/D血压下降为什么没有获益？对ARB的疑惑，研究对

17、象低危？重视低血压与心血管预后的关系启示和思考证实了ACEI不可逾越的临床地位 安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率 EUROPA （Placebo)TRANSCEND（Placebo)HOPE （Placebo)心血管死亡率4.1%7.5%8.1%总死亡率6.9%11.7%12.2%治疗药物培哚普利替米沙坦雷米普利 安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率 EUROPATRANARBs & ACEIs 机理上的不同讨论主题ARBs & ACEIs 机理上的不同讨论主题1. ACEI抑制缓激肽降解: 曾被忽略ACEI增强缓激肽一氧化氮改善纤溶稳定易损斑块缓激肽促使NO释放, 保护内皮功能; 此外, 改善纤

18、溶系统和缺血预适应, 均有利于稳定易损斑块缺血预适应ACEI vs ARB 机制的区别1. ACEI抑制缓激肽降解: 曾被忽略ACEI增强缓激肽一促使NO释放, 保护内皮功能内皮细胞乙酰胆碱缓激肽活性血管紧张素 I血管紧张素 IIACE血管紧张素 IIACEMB2EDHFPGl2NO超极化作用GMPcAMPc平滑肌细胞舒张其它: ADP 5HT 组胺血管切应力凝血酶儿茶酚胺促使NO释放, 保护内皮功能内皮细胞乙酰胆碱缓激肽活性血管紧NO和前列环素协同作用, 防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌细胞内皮细胞抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增强cAMP舒张内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌

19、细胞NO和前列环素协同作用, 防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌2. ACEI抑制AT4受体, 降低PAI-1激肽原缓激肽ACEI非活性肽 血管内皮细胞血管平滑肌细胞血管紧张素原AIAIIAT1AT4PAI-1ACEI作用 ARB的作用ARBACEI vs ARB 机制的区别2. ACEI抑制AT4受体, 降低PAI-1激肽原缓激肽APAI-1: ST段抬高MI中死亡的独立预测因子Collet et al. Circulation,108/4/391 2003多元分析显示,仅再灌注后TIMI3级血流和 PAI-1是30天死亡的独立预测因子将TnI引入,去除TIMI3级血流后,PAI-1仍是死亡

20、的最强的独立预测因子PAI-1: ST段抬高MI中死亡的独立预测因子ColleAm Heart J 134: 961 (1997)0 510 15202535308162448(hr)35714(day)：p0.01 vs 安慰剂：p0.01 vs admissionMeanSE 0(IU/mL)：咪达普利（达爽）：安慰剂血浆 PAI-1 活性subjects：30 patients within 12 hrs after the onset of AMImethods：imidapril 2.55mg/d or placebo treatment for 2wks咪达普利对单纯心梗病人的血浆

21、PAI-1 的作用ACEI 降低 PAI-1Am Heart J 134: 961 (1997)0 51ARB选择性阻滞AT1 , 而不能抑制AT4 ; 还因反馈性AII增加, 反而增强AT4ARB通过增强的AT4 , 可使PAI-1增高而ACEI阻滞AII生成, 抑制AT4 , 进而抑制PAI-1生成 ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响有关 Doughlas E. Vaughan,2002 ARB选择性阻滞AT1 , 而不能抑制AT4 ; 3. 对AT2和AT4受体的新认识血管紧张素IIAT1AT2AT3AT4PAI-1释放 血凝增

22、强血管收缩炎症细胞肥大增生AII的有害作用大部分与AT1相关胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用随心血管病情进展，AT1介入其中, 便与炎症和动脉硬化相关: 细胞肥大/纤维化/抗血管新生 刺激刺激阻滞 ？ARB阻滞AT1后, AT2和AT4都将错误地打开通道 !Circulation,2004,109:9-13ARB刺激ACEI vs ARB 机制的区别3. 对AT2和AT4受体的新认识血管紧张素IIAT1AT2血管紧张素2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？ 阻滞RAS系统的治疗意义 Bemard I, Levy, MD. phDConclusionsThe experimental fin

23、dings reviewed in this article point to aneed fore a more in-depth understanding of the role of AT2 inthe cardiovascular system. On the one hand, selective block-ade of AT1 and resultant over stimulation of AT2 by ARBsmay be predicted to have a beneficial effect in mediating vasodilation and control

24、ling BP in hypertension. However,accumulating evidence now suggests that long-term AT2stimulation might also exert a hypertrophic and antiangio-genic influence on cardiovascular tissues. Thus the long-termconsequences of ARB therapy might beless beneficial than has been previously supposed and could

25、 even be harmful insome circumstances. The potential consequences of sucheffects, if found to be clinically important, might includecardiac hypertrophy, vascular fibrosis, and a decrease inneovascularrization in hypoxic tissues such as the myocardium长期AT2刺激可能具有促进肥大和抗血管生成的作用。因此，长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益，甚至

26、可能是有害的。潜在的临床作用包括心脏肥大，血管纤维化，新生血管生成减少Circulation,2004, 109: 9-13血管紧张素2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？ 咪达普利的临床特点讨论主题 咪达普利的临床特点讨论主题对肾素-血管紧张素系统（RAS)高度 的选择性对缓激肽蓄积的平衡作用达爽独特的临床机制对肾素-血管紧张素系统（RAS)高度达爽独特的临床机制达爽高选择作用于RAS系统激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BK B2 受体 血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽血管紧张素原肾素血管紧张素 IAng IIAT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整

27、性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体ACEACEI激肽酶II=ACEACEI达爽高选择作用于RAS系统激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKRef: Masami Kubo. et al：Jpn. J. Pharmacol. 57：517, 19910515(nmol/min/mg protein)蒸馏水（10ml/kg/天）咪达普利（1mg/kg/天）依那普利（5mg/kg/天）卡托普利（5mg/kg/天）n=78MeanSE* ：p0.05（与蒸馏水比较）*10方法：给药10周，测量最后一次给药24hr间对胸主动脉AC

28、E活性的抑制作用胸主动脉ACE的活性达爽对组织中ACE活性的抑制作用Ref: Masami Kubo. et al：Jpn. J达爽具有较低的IC5010mg剂量即可达到较高 ACE 抑制率达爽具有较低的IC5010mg剂量即可达到较高 ACE 抑达爽对KKS的作用适量的蓄积达爽(咪达普利)其他ACEI 缓激肽浓度NO浓度前列腺素浓度咳嗽发生率高低达爽对KKS的作用适量的蓄积达爽(咪达普利)其他ACEI 材料 : 狗肺中提取的ACE方法 : 分别向含有ACE、血管紧张素I、缓激肽的液体中加入卡托普利、雷咪普利和咪达普利，测量血管 紧张素II的蓄积和缓激肽的水解量M. Sasaguri et a

29、l: Hypertens. Res. 1993: 17;253 咪哒普利与卡托普利、雷米普利比较达爽对KKS的作用适量的蓄积材料 : 狗肺中提取的ACEM. Sasaguri et aras系统药物再认识临床研究解读_课件Prof. Jose L. Palma-Gamiz, MD, PhDDirector of Heart and Hypertension Unit, Ramn y Cajal University Hospital, Madrid, Spain IMISH 研究结果的启发Iberian Multicentre Imidapril Study on HypertensionRe

30、f：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006Prof. Jose L. Palma-Gamiz, MD,IMISH主要终点; 比较两组治疗药物（咪达普利vs坎地沙坦）对于轻中度原发性高血压患者血压的降低 次要终点 ;同基线值比较，ABPM 变化 (24小时-动态血压监测)- ABPM比较随机血压测量的有效率比较不良反应事件的类型和严重程度 咪达普利vs坎地沙坦对于轻中度高血压患者治疗的 有效性和耐受性 头对头研究“ACEI” “ARB”Ref：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006IMISH主要终点; 咪达普利vs坎地沙坦 耐受性/安全性咪达普利坎地沙坦N=61N=62患者数 (No.)7 (11,5%) 10 (16,5%)不良反应事件 11 13严重事件 01“勺型” SBP(睡眠期间血压至少降低10%)