专题讲座肿瘤的个体化治疗培训课件

1、专题讲座肿瘤的个体化治疗专题讲座肿瘤的个体化治疗医学模式的转变经验医学个体化医学专题讲座肿瘤的个体化治疗2医学模式的转变经验医学个体化医学专题讲座肿瘤的个体化治疗221世纪肿瘤临床治疗的三大共识循证医学规范化个体化专题讲座肿瘤的个体化治疗321世纪肿瘤临床治疗的三大共识循证医学规范化个体化专题讲座肿肿瘤个体化治疗研究整体方案正常对 照病例基因型、表型传统的流行病学调查肿瘤风险预测模型的建立病例基因型、表型临床病理因素治疗疗效数据预后随访信息预后预测药物疗效预测药效学评估肿瘤早期干 预治疗方案选择药物选择治疗剂量的调整专题讲座肿瘤的个体化治疗4肿瘤个体化治疗研究整体方案正常对 照病例基因型、表型

2、传统一、肿瘤易感性预测与个体化治疗模式AverageModerateHighVery HighRiskLife style changeScreeningChemo-preventionProphylacticsurgery专题讲座肿瘤的个体化治疗5一、肿瘤易感性预测与个体化治疗模式AverageModer肿瘤易感性预测与个体化治疗研究策略 -以基因组医学为基础的肿瘤个体化治疗以候选基因为基础的方法以基因通路为基础的方法全基因组分析方法遗传变异分析： SNP 单倍体型分析 拷贝数变异分析专题讲座肿瘤的个体化治疗6肿瘤易感性预测与个体化治疗研究策略 -Association between a

3、15q25 gene variant, smoking quantity and tobacco-related cancers among 17 000 individuals. Int J Epidemiol. 2009 Sep 23. Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility. Nat Genet. 2009 Sep 20. A genome-wide association study iden

4、tifies a new ovarian cancer susceptibility locus on 9p22.2. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):996-1000. Genome-wide association study identifies variants in the ABO locus associated with susceptibility to pancreatic cancer. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):986-90. 中国：2009年“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划） “常见重大疾病全基因组关联分析和药物

5、基因组学研究” 食管癌 肺癌专题讲座肿瘤的个体化治疗7Association between a 15q25 ge二、肿瘤预后预测与个体化治疗研究 -筛选肿瘤侵袭性相对高、预后不良的患者而进一步治疗 -以表达谱为基础的肿瘤个体化治疗单基因预测全基因表达谱分析方法基因表达分析： 免疫组化， 液向蛋白芯片 RT-PCR 基因芯片 多基因预测体外成瘤动物模型分析： 将表达不同基因的 细胞构建移植瘤动物模型专题讲座肿瘤的个体化治疗8二、肿瘤预后预测与个体化治疗研究 -筛选乳腺癌TAILORx (trial assigning individualized options for treatment ,

6、Rx） Oncotype DX， Genomic Health MINDACT (Microarray in Node-Negative Disease May Avoid Chemotherapy) MammaPrint, Agendia专题讲座肿瘤的个体化治疗9乳腺癌TAILORx (trial assigning inA Genomic Strategy to Refine Prognosisin Early-Stage NonSmall-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):570-80A five-gene signat

7、ure and clinical outcome in non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2007,356(1):11-20 Three immunomarker support vector machines-based prognostic classifiers for stage IB non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(7):1091-9. Identification of gene signatures and molecular markers for human lu

8、ng cancer prognosis using an in vitro lung carcinogenesis system. Cancer Prev Res (Phila Pa). 2009 Aug;2(8):702-11. 肺癌专题讲座肿瘤的个体化治疗10A Genomic Strategy to Refine POngoing project 非小细胞肺癌脑转移风险预测分子模型的建立 专题讲座肿瘤的个体化治疗11Ongoing project 非小细胞肺癌脑转移风险预测分局部晚期NSCLC患者经过综合治疗后，局部控制率可达到50%以上，中位生存期为15-25个月。局部晚期NSCLC脑

9、转移的发生率高达21%-54%，39%的局部进展期NSCLC全脑转移发生在开始治疗的6个月后。一旦出现脑转移，其治疗手段便十分有限，预后很差，中位生存期3-6个月左右。相对高的脑转移风险已成为局部晚期NSCLC患者治疗失败的最关键因素，如何防止脑转移的发生倍受临床肿瘤专家的关注。专题讲座肿瘤的个体化治疗12局部晚期NSCLC患者经过综合治疗后，局部控制率可达到50%预防性全脑照射（PCI）筑就肺癌脑转移的防线 如何预测肺癌脑转移，筛选高危病人及早进行PCI是目前临床急需解决的问题。 肿瘤异质性明显，小细胞肺癌脑转移发生率为65%-80%，非小细胞肺癌脑转移的发生率为21%-54%。1. 小细胞

10、肺癌：PCI能明显降低脑转移发生率，提高其3年生存率5.4%；2. 非小细胞肺癌：PCI 能降低局部晚期NSCLC患者脑转移发生率约50%。 RTOG 0214: NSCLC无明确的PCI指征专题讲座肿瘤的个体化治疗13预防性全脑照射（PCI）筑就肺癌脑转移的防线 肿瘤干细胞干性维持基因表皮-间质转化相关基因脑组织特异表达基因细胞因子专题讲座肿瘤的个体化治疗14肿瘤干细胞干性维持基因专题讲座肿瘤的个体化治疗14三、药物疗效预测与个体化治疗研究 -筛选获益患者，提高疗效，减少毒副反应 以细胞实验为基础的研究 回顾性转型性临床研究前瞻性转型性临床研究 专题讲座肿瘤的个体化治疗15三、药物疗效预测与

11、个体化治疗研究 -筛选1.以细胞实验为基础的研究 专题讲座肿瘤的个体化治疗161.以细胞实验为基础的研究 Ongoing project 耐吉非替尼肺癌人细胞株的建立及获得性耐药机制的探讨PC-9细胞PC-9-ZD细胞专题讲座肿瘤的个体化治疗17Ongoing project 耐吉非替尼肺癌人细Cell death rate after 24 h of gefitinib treatmentin PC-9-ZD cells and parental PC-9 cells专题讲座肿瘤的个体化治疗18Cell death rate after 24 h of 突变富集-液向芯片检测PC-9 和 P

12、C-9-ZD 细胞中EGFR、 K-RAS 、PIK3CA基因的突变专题讲座肿瘤的个体化治疗19突变富集-液向芯片检测PC-9 和 PC-9-ZD 细胞中专These four patients all showed EGFR mutant (E19 or E21, but no response to TKI, then we tested pathway of the same sample The patient showed EGFR mutant (E19 or E20) and PR to TKI at the beginning, however, she progressed

13、4 months later, then we tested pathway of the serum sample taken at the stage when she progressed. 临床标本中的突变情况专题讲座肿瘤的个体化治疗20These four patients all showedJi Yuan, Ma Sheng-lin, et al.Anticancer Drugs. 2009 ;20(9): 832-837.Cell cycle pattern of PC-9 or PC-9-ZD cells with or without gefitinib treatment

14、 (1 mmol/l) for 72 h.Western blotting analysis was performed in PC-9 or PC-9-ZD cells.Ma S, et al. Biochim Biophys Acta. 2008 May;1783(5):935-40.专题讲座肿瘤的个体化治疗21Ji Yuan, Ma Sheng-lin, et al.AP21蛋白在临床标本中的表达Case 1Case 2病情进展，锁骨上淋巴结穿刺 P21-治疗前活检组织 P21 +专题讲座肿瘤的个体化治疗22P21蛋白在临床标本中的表达Case 1Case 2病情进展吉非替尼获得性耐药机

15、制PIK3CA基因突变Akt信号通路激活细胞周期抑制蛋白P21表达下调专题讲座肿瘤的个体化治疗23吉非替尼获得性耐药机制PIK3CA基因突变专题讲座肿瘤的个体Ongoing project吉非替尼耐药后治疗方案选择的体外研究细胞因子培美曲塞 多西他赛中药热疗放疗专题讲座肿瘤的个体化治疗24Ongoing project吉非替尼耐药后治疗方案选择的Combined treatment with TNF-a/gefitinib alleviates the resistance to gefitinib in PC-9 cells Ji Yuan, Ma Sheng-lin, Lu Yan-Jun

16、 et al.Anticancer Drugs. 2009 ;20(9): 832-837.专题讲座肿瘤的个体化治疗25Combined treatment with TNF-a/专题讲座肿瘤的个体化治疗26专题讲座肿瘤的个体化治疗26Iressa联合榄香烯对PC9/G细胞的杀伤作用专题讲座肿瘤的个体化治疗27Iressa联合榄香烯对PC9/G细胞的杀伤作用专题讲座肿瘤其他药物和治疗方案的细胞杀伤图专题讲座肿瘤的个体化治疗28其他药物和治疗方案的细胞杀伤图专题讲座肿瘤的个体化治疗282. 回顾性临床转型性研究 临床标本肿瘤组织外周血淋巴细胞外周血脱落肿瘤DNA片段外周血循环肿瘤细胞骨髓脱落肿瘤

17、细胞唾液、尿液、粪便等 研究类型生殖细胞遗传变异体细胞突变研究体细胞表遗传研究体细胞编码RNA表达研究体细胞非编码RNA表达研究专题讲座肿瘤的个体化治疗292. 回顾性临床转型性研究 临床标本 研DNA修复基因SNP与非小细胞肺癌放化疗疗效相关性研究专题讲座肿瘤的个体化治疗30DNA修复基因SNP与非小细胞肺癌放化疗疗效相关性研究专题讲专题讲座肿瘤的个体化治疗31专题讲座肿瘤的个体化治疗31Chemotherapy alone group专题讲座肿瘤的个体化治疗32Chemotherapy alone group专题讲座肿瘤Radiochemotherapy groupSu D, Ma S,

18、Liu P, Jiang Z, Lv W, Zhang Y, Deng Q, Smith S, Yu H.Lung Cancer. 2007 ;56(2):281-28专题讲座肿瘤的个体化治疗33Radiochemotherapy groupSu D, 药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究Smith S, Su D, Yu H ,et al. J Clin Oncol. 2007 Nov 20;25(33):5172-9. Su D, Ma S, Yu H ,et al. Cancer. 2009 Jun 1;115(11):2453-63 .专题讲座肿瘤的个体化治疗34药物相关基因与卵巢癌

19、患者预后回顾性研究专题讲座肿瘤的个体化治病人资料(n=178)1991.10-2000.2 病人年龄（median 57.4, 26-82岁）103 顺铂为基础的但不含紫杉醇化疗方案75 顺铂为基础的但不含紫杉醇化疗方案Variable N (%) Stage 1-2 45 (25.3%) 3-4133 (74.7%) Grade 1-257 (32.0%) 3121 (68.0%) Histology Non-Serous 77 (43.3%) Serous 101 (56.7%) Debulking results Optimal 87(48.9% )Sub-optimal 91 (51.

20、1%) 药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究专题讲座肿瘤的个体化治疗35病人资料(n=178)1991.10-2000.2Varia疗效评价：有可测量病灶分为CR、PR、SD、PD； 无可测量病灶根据CA125水平。无疾病进展生存时间（median 19.8, 0.689.9 month）总生存时间（median 37.5, 0.6114.1 month）无疾病进展生存86例（49.3%） 复发后仍生存25例（14.0%）复发后死亡67例（37.6%）专题讲座肿瘤的个体化治疗36疗效评价：有可测量病灶分为CR、PR、SD、PD；无疾病进展专题讲座肿瘤的个体化治疗37专题讲座肿瘤的个体化治疗3

21、7专题讲座肿瘤的个体化治疗38专题讲座肿瘤的个体化治疗38Kaplan Meier estimates of survival by ercc1 expression in the platinum without taxol group专题讲座肿瘤的个体化治疗39Kaplan Meier estimates of survKaplan Meier estimates of survival by stathmin expression in the platinum with taxol group专题讲座肿瘤的个体化治疗40Kaplan Meier estimates of survKap

22、lan Meier estimates of survival by Tubulin expression in the platinum without taxol group专题讲座肿瘤的个体化治疗41Kaplan Meier estimates of surv3. 前瞻性转型性临床研究专题讲座肿瘤的个体化治疗423. 前瞻性转型性临床研究专题讲座肿瘤的个体化治疗42Rosell R et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):958-67. 专题讲座肿瘤的个体化治疗43Rosell R et al. N Engl J Med.Median PFS:14

23、 monthsMedian OS:27 months专题讲座肿瘤的个体化治疗44Median PFS:14 monthsMedian OS:Rosell R et al. PLoS One. 2009;4(5):e5133. Customized treatment in non-small-cell lung cancer based on EGFR mutations and BRCA1 mRNA expression.专题讲座肿瘤的个体化治疗45Rosell R et al. PLoS One. 2009专题讲座肿瘤的个体化治疗46专题讲座肿瘤的个体化治疗46Ongoing projec

24、t局部晚期NSCLC（A/B）放疗化疗联合中化疗方案的选择临床探索性研究以STMN1基因表达为依据的复发性卵巢癌个体化治疗专题讲座肿瘤的个体化治疗47Ongoing project局部晚期NSCLC（A/1.局部晚期NSCLC（A/B）放疗化疗联合中化疗方案的选择临床探索性研究专题讲座肿瘤的个体化治疗481.局部晚期NSCLC（A/B）放疗化疗联合中化疗方案的年龄（median 58， 39-74岁）30例IIIA期非小细胞肺癌2008.3-2009.7浙江省肿瘤医院方法：液向芯片法Variable N (%) GenderMale22 (73.3) Female8 (26.7) Smokin

25、g No11 (36.7) Yes19 (63.3) Histology AD18 (60.0) SC12 (40.0) DifferentiationMiddle13 (43.3)Middle-Low10 (33.3)Low 6 (20.0)1.1非小细胞肺癌组织中基因突变和药物相关基因的表达专题讲座肿瘤的个体化治疗49年龄（median 58， 39-74岁）Variable EGFR mutation N(%)KRAS mutationN(%)BRAFmutationN(%)PIK3CA mutationN(%)E19E21E20C12C13PIK542PIK545PIK10476(20

26、)4(13.3)2(6.7)2(6.7)1(3.3)03(10)0010(33.3)2(6.7)3(10)03(10)EGFR、 KRAS、 BRAF、 PIK3CA 在非小细胞肺癌组织中的突变检测专题讲座肿瘤的个体化治疗50EGFR mutation KRAS mutationBRAEGFR突变与临床病理因素的相关性Variable EGFR MutationN (%) pGenderMale5/22 (22.7) 0.007Female5/8 (62.5) Smoking No7/11 (63.6) 0.041Yes3/19 (15.8) Histology AD8/18 (44.4) 0

27、.114SC2/12 (16.7) DifferentiationMiddle4/13 (30.8)0.454Middle-Low2/10 (20.0)Low 3/6 (50.0)专题讲座肿瘤的个体化治疗51EGFR突变与临床病理因素的相关性Variable EGFREGFR基因突变与EGFR蛋白表达的相关性Variable EGFR Protein Mean (Median,range) pEGFR MutationYes1.81(1.58,0.18-5.14) 0.043No0.84(0.63,0.00-2.88) 专题讲座肿瘤的个体化治疗52EGFR基因突变与EGFR蛋白表达的相关性Va

28、riable ERCC1、 STMN1、 TUBB3、 RRMA1、TYMS、 BRCA1蛋白在非小细胞肺癌中的表达及临床相关性研究专题讲座肿瘤的个体化治疗53ERCC1、 STMN1、 TUBB3、 RRMA1、TYMERCC1蛋白表达与临床病理因素的相关性Variable ERCC1 Protein Mean (Median,range) pGenderMale1.96(1.56,0.89-9.61) 0.024Female2.23(2.06,1.52-3.51) SmokingYes2.00(1.61,0.95-9.61)0.107No2.08(1.98,0.89-3.51)Histol

29、ogy AD2.42(1.96,0.89-9.61)0.022SC1.45(1.45,0.98-2.50)DifferentiationMiddle1.46(1.52,0.89-2.60)0.070Middle-Low2.79(1.88,1.24-9.61)Low 2.01(2.01,1.01-2.91)专题讲座肿瘤的个体化治疗54ERCC1蛋白表达与临床病理因素的相关性Variable ETUBB3蛋白表达与临床病理因素的相关性Variable TUBB3 Protein Mean (Median,range) pGenderMale0.40(0.20,0.04-1.50) 0.399Fem

30、ale0.48(0.47,0.08-1.10) SmokingYes0.43(0.19,0.04-1.50)0.533No0.41(0.31,0.08-1.10)Histology AD0.54(0.36,0.08-1.50)0.042SC0.24(0.17,0.04-0.70)DifferentiationMiddle0.30(0.18,0.04-1.19)0.194Middle-Low0.55(0.31,0.04-1.50)Low 0.52,0.53,0.13-0.76)专题讲座肿瘤的个体化治疗55TUBB3蛋白表达与临床病理因素的相关性Variable TTYMS蛋白表达与临床病理因素的

31、相关性Variable TYMS Protein Mean (Median,range) pGenderMale0.18(0.16,0.00-0.55) 0.743Female0.19(0.16,0.06-0.42) SmokingYes0.20(0.18,0.00-0.55)0.505No0.16(0.14,0.05-0.42)Histology AD0.15(0.10,0.00-0.55)0.047SC0.24(0.21,0.07-0.44)DifferentiationMiddle0.18(0.10,0.05-0.55)0.591Middle-Low0.18(0.18,0.00-3.66

32、)Low 0.22(0.22,0.01-0.42)专题讲座肿瘤的个体化治疗56TYMS蛋白表达与临床病理因素的相关性Variable TYEGRR-TKIEGFR野生型腺癌鳞癌及其它EGFR突变大细胞癌1.2 同步放化疗化疗方案选择培美曲赛+顺铂EPNP TC专题讲座肿瘤的个体化治疗57EGRR-TKIEGFR野生型腺癌鳞癌及其它EGFR突变大细A/B NSCLC;EGFR mutation (+)胸部放疗 60-66Gy/30-33F+特罗凯150mg/d特罗凯150mg/d治疗6月局部晚期NSCLC（A/B）放疗联合EGFR-TKI的期临床探索性研究主要终点: RR, Toxicity次要

33、终点：PFS， OS , QoL Sample size was estimated according to the method by Makuch and Simon during Phase II study design : 80% power, significance level =0.05 (one-sided) Pc= 70% Pe= 85% 计划入组75例No-PD专题讲座肿瘤的个体化治疗58A/B 胸部放疗 特罗凯局部晚期NSCLC（A/B）1.不适合手术的A/B NSCLC2. FEV11L3. PS14. 肺V20 30%Carb AUC=5Pem 500mg/m2

34、2周期RT: 60-66Gy/over 6WPem 500 mg/m2, q3weeks 3周期研究方案：A phase Study主要终点: RR次要终点：Toxicity, QoL补充标准剂量维生素 B12 和叶酸放疗采用三维适形或调强放射治疗技术专题讲座肿瘤的个体化治疗591.不适合手术的A/BCarb AUC=5Pem 5002.以STMN1基因表达为依据的复发性卵巢癌个体化治疗复发性卵巢癌肿瘤组织中STMN1mRNA的表达STMN1顺铂/紫杉醇STMN1吉西他滨/顺铂实验组 (50例）对照组（50例）顺铂/紫杉醇Primary endpoint: PFSSecond endpoint

35、: OS专题讲座肿瘤的个体化治疗602.以STMN1基因表达为依据的复发性卵巢癌个体化治疗复发性四、药物代谢动力和药物效应动力学与个体化治疗研究 -治疗剂量 、给药时间等的调整 药物代谢动力是机体对药物的作用，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程 。药效动力是药物对机体的作用，即药效和药物浓度之间的关系。药物效应动力异常主要通过影响药物向细胞内转运、药物（配体）和靶点相互作用而影响疗效 专题讲座肿瘤的个体化治疗61四、药物代谢动力和药物效应动力学与个体化治疗研究 药动学和药效学结合模型 专题讲座肿瘤的个体化治疗62药动学和药效学结合模型 专题讲座肿瘤的个体化治疗62药物遗传学与个体化治疗

36、药物吸收、分布、代谢、分泌相关基因 代谢酶基因 药物作用靶点下游信号通路 细胞色素P450酶谷胱甘肽S-转移酶（GST）二氢嘧啶脱氧酶（DPD）尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）胸苷磷酸化酶（TP）专题讲座肿瘤的个体化治疗63药物遗传学与个体化治疗 药物吸收、分布、代谢、分泌相关基因专题讲座肿瘤的个体化治疗培训课件试验设计专题讲座肿瘤的个体化治疗65试验设计专题讲座肿瘤的个体化治疗65专题讲座肿瘤的个体化治疗66专题讲座肿瘤的个体化治疗66A phase pharmacodynamics and pharmacokinetics study of gemcitabine plus cisp

37、latin in patients with advanced non-small cell lung cancer Zhejiang Cancer Hospital 专题讲座肿瘤的个体化治疗67A phase pharmacodynamics and Gemcitabine1250mg/m2i.v.,d1,5repeat every 3 weekscisplatin 75mg/m2i.v.,d1专题讲座肿瘤的个体化治疗68 Gemcitabinerepeat every 3 weeResultsPatientcharacteristics(N=28)Characteristics Numbe

38、r Ratio%Age（year）Median 54Range 27-75GenderMale 15 54Female 13 46ECOGperformancestatus0-1 22 792 6 21DiseasestageIIIB 10 36 IV 18 64Histologyadenocarcinoma 21 75squamouscarcinoma 4 14Largecellcarcinoma 1 4Other 2 7专题讲座肿瘤的个体化治疗69ResultsPatientcharacteristicTreatment response and survival CR: 0PR: 33.

39、3% ( 9/28)OR rate:33.3%.SD: 55.6% (15/28)PD: 11.1%( 3/28)Diseasecontrolrate（CR+PR+SD）:88.9%OS (median):13monthsTTP (median ): 6.2months one- yearsurvivalrate:55.6%专题讲座肿瘤的个体化治疗70Treatment response and survivaToxicityTable3.Grade3or4toxicities(%ofpatients)(N=28)Toxicity3-grade4-gradeAnaemiaNeutropenia

40、FebrileneutropeniaThrombocytopeniaNausea/VomitingSGOT/SGPTAlopeciaInfection4(14.3%)7（25.0%）1（3.6%）5（17.9%）7（25.0%）1(3.6%)1（3.6%）1（3.6%）2(7.1%)4（14.3%）02（7.1%）1（3.6%）000专题讲座肿瘤的个体化治疗71ToxicityTable3.Grade3or4GemcitabineanddFdUanalysisFig1.Concentration-imecurveofgemcitabineondays1and5(n=7)Fig2.Concentration-timecurveofdFdUonday1and5(n=7)Fig1.Fig2.专题讲座肿瘤的个体化治疗72GemcitabineanddFdUanalysisCompoundDayCmax(mg/L)t1/2(h)