ARBs和心血管保护大剂量带来更好预后改善培训课件

1、在新药的研究过程中，药物的疗效和安全性均须仔细评价:I期临床研究 耐受性试验 （ LD50的5%起始）II期临床研究 治疗剂量选择研究 （最大耐受剂量12.5%）III-IV期临床研究：不同临床指征的剂量选择研究一种新药的治疗剂量是如何确定的?在新药的研究过程中，药物的疗效和安全性均须仔细评价:I期ARB降压治疗目前推荐使用的剂量氯沙坦 50-100 mg/d缬沙坦 80-160 mg/d （2003，FDA批准320mg/d）厄贝沙坦 150-300 mg/d替米沙坦 40-80 mg/d坎地沙坦 8-16 mg/dARB降压治疗目前推荐使用的剂量氯沙坦 5抗高血压治疗的临床益处收缩舒张期高

2、血压单纯收缩期高血压危险降低 P危险降低 P死亡： 所有原因 14% 0.01 13% 0.02 心血管原因 21% 0.001 18% 0.01 非心血管原因 1% NS 致死和非致死性事件 脑卒中 42% 0.001 30% 0.001 冠心病 14% 0.01 23% 0.001收缩压降低10 - 12mmHg，或舒张压降低4 - 6mmHg抗高血压治疗的临床益处收缩舒张期高血压单纯收缩期高血压危险ARBs单药治疗的降压作用Paul R.Conliln, et al Am J Hypertensions 2000;13:418-426ARBs单药治疗的降压作用Paul R.Conliln

3、, ARBs 降压幅度氯沙坦 50100mg - 30.2/ - 16.6 mmHg （LIFE） 坎地沙坦 816mg - 20.7/ - 10.8 mmHg （SCOPE）缬沙坦 80160mg - 15.2/ - 8.2mmHg （VALUE）厄贝沙坦 150300mg - 20.0/ - 10.0mmHg （IDNT） ARBs 降压幅度ARBs：高血压的转归ARBs：高血压的转归LIFE: 相似的降压效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收缩亚舒张压平均动脉压mmHg阿替洛尔 145.4 mmHg

4、氯沙坦 144.1 mmHg阿替洛尔 80.9 mmHg氯沙坦 81.3 mmHgDahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛尔 102.4 mmHg氯沙坦 102.2 mmHgLIFE: 相似的降压效果06121824303640246810121416发生首次事件的患者比例 (%)心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死氯沙坦阿替洛尔LIFE: 主要复合终点研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔 (n)458844944414434

5、94289420541354066399238211854876校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危险性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险病人数0246810121416发生首次事件的患者比例 (%)心血p0.0001p0.0001p=0.006LIFE: 不良反应中止率阿替洛尔氯沙坦Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.由于不良反应退出研究的比例 (%)所有不良反应严重药物不良反应药物不良反应p0.0001p0.0001p=0.006LIFE: LIFE

6、: 小结在高血压左心室肥厚患者长期降压治疗中，氯沙坦组比阿替洛尔组主要复合终点(心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死) 减少13% (p=0.021)，脑卒中减少25%(p=0.001)。在糖尿病患者氯沙坦的治疗益处更明显，主要复合终点减少24.5%(p=0.031)。左心室肥厚消退氯沙坦组高于阿坦洛尔组。糖尿病新发生率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。不良反应中止率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。LIFE: 小结在高血压左心室肥厚患者长期降压治疗中，LIFE: 终点时或随访终止时服用药物患者数 氯沙坦 阿替洛尔 50 mg 9% 10%50 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗* 18% 20%100 mg 含氢氯噻嗪在

7、内的其它治疗* 50% 43%中断研究 23% 27%平均剂量 82 mg 79 mg*排除ACEIs, AIIAs, beta blockers.Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.LIFE: 终点时或随访终止时服用药物患者数 ARBs：肾脏保护ARBs：肾脏保护RENAAL*Composite end point: doubling of baseline serum creatinine concentration; end-stage renal disease; death.Brenner BM et al. N Engl J Med. 20

8、01;345:861-869.% With Event% With EventMonthsMonthsRisk reduction 22%P = 0.008Risk reduction 16%P = 0.024Time to Composite End point*PlaceboPlaceboLosartanPer-Protocol AnalysisITT AnalysisLosartanRENAAL*Composite end point: doRENAAL20151050012243648PlaceboLosartan% WithEventMonthsBrenner BM et al. N

9、 Engl J Med. 2001;345:861-869.Risk reduction 32%P = 0.005First Hospitalization for Heart FailureRENAAL20151050012243648Placebo100 mg QDLosartan*n=751%71*Patients who took the dose more than 50% of the time.Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. RENAALDose of LosartanThe daily dose of

10、losartan ranged from 50-100 mg100 mg QDLosartan*Patients wh入选RENAAL试验的病人分布 n=1513欧洲19%拉丁美洲18%北美洲46%亚洲17%入选RENAAL试验的病人分布 n=1513欧洲19%拉丁主要试验终点 (Scr加倍/终末肾衰竭/死亡)Diabetes Care 2004, 27(4):874-879危险性下降: 35%P0.02治疗意向分析主要试验终点 (Scr加倍/终末肾衰竭/死亡)Diabete主要试验终点 (Scr加倍或终末肾衰竭）危险性下降: 36%P0.034Diabetes Care 2004, 27(4

11、):874-879主要试验终点 (Scr加倍或终末肾衰竭）危险性下降: 36主要试验终点 (终末肾衰竭）危险性下降: 38%P0.079Diabetes Care 2004, 27(4):874-879主要试验终点 (终末肾衰竭）危险性下降: 38%Diabe主要试验终点 (终末肾衰竭或死亡）危险性下降: 34%P0.055Diabetes Care 2004, 27(4):874-879主要试验终点 (终末肾衰竭或死亡）危险性下降: 34%Di次要试验终点（尿蛋白变化）减少47P 65岁, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦： 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利：

12、 50 mg tid (n = 1574)随访:至发生 510 死亡事件 ELITAdapted from Pitt B et al Lancet 2000;355:1582-1587 and Data on file, MSD.ELITE II 结论 对收缩性心力衰竭患者中:氯沙坦与卡托普利相比，对以下转归终点的影响无显著差异:所有原因的死亡 (主要终点)心脏性猝死/复苏成功的心脏骤停的联合终点 (次要终点)所有原因的死亡/所有原因住院的联合终点死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究氯沙坦的耐受性优于卡托普利，因药物不良反应退出研究者氯沙坦组显著少于卡托普利组 (p0.001).Adapted

13、 from Pitt B et al LancELITE II 研究提示: Losartan 50 mg qd 剂量不足 较大剂量的ARB可能对心力衰竭患者提供更大的转归获益ELITE II 研究提示: LosartScreenOpen titrationFollow-upLosartan 150 mg qdLosartan 50 mg qd2 weeksLosartan 12.5mg- 25mg qdRandomizationLosartan 100 mg qdLosartan 50 mg qd* Sham titration1 week1 week# patients already on

14、 AIIA may skip open label run-in period(1 week)Losartan 150 mg qdHEAAL 研究Losartan 50 mg qdLosartan 50 mg qd*ScreenOpen titrationFollow-upLARBs临床试验(高血压、糖尿病肾病)平均剂量与试验结果的关系LIFEMean dose82 mg VALUEMean dose151.7 mg PRIMEMean dose300 mg RENAALMean dose86 mg LosartanValsartanLosartanIrbesartan高血压糖尿病肾病ARBs临床试验(高血压、糖尿病肾病)平均剂量与试验结果的ARBs临床试验(心力衰竭、心肌梗死后)平均剂量与试验结果的关系ELITE IIMean dose41 mg OPTIMAALMean dose45 mg VALIANTMean dose247 mg CHARM Mean dose24mg LosartanCandesartanLosartanValsartanVal-HeFT Mean dose？ Valsartan心力衰竭MI后心功能不全ARBs临床试验(心力衰竭、心肌梗死后)平均剂量与试验结果更大剂量的氯沙坦可能获得更好的心脏保护ELITE II平均剂量41 mg OPTI