生长激素药品说明书的法律地位和价值课件

1、安苏萌高峰论坛卫星会2016.6 南宁药品说明书的法律地位和应用价值 -论rhGH的比活性和免疫原性内容简介药品说明书的法律地位和应用价值GH比活性的客观评价GH抗体问题的客观评价1.药品说明书的法律地位和价值药品说明书的法律地位药品宣传广告的准则药品说明书是证明产品品质的权威依据 药品说明书是药品内在质量的外在反映，由国家食品药品监督管理部门审批核准后由药品生产企业印制并提供，是判别药品品质的权威依据1。应具有药理学、毒理学、药效学、临床医学研究等安全性、有效性方面的数据和结论。21.药品管理法第50条2谢艳茹，解读药品说明书的法律地位，中国实用医药，2012年1月第7卷第1期药品说明书受国

2、家法律保护药品说明书上所载内容经过国家食品药品监督管理局核准后获得法定地位。11.药品管理法第54条2.王丽霏、宋明宪等，药品说明书法律定性和法律效力探讨，法制博览，2016.2，173-174药品说明书是载有药品重要信息的法定文件，是医务人员和患者选取和使用药品的法定指南，也是药品生产者向医务人员和患者介绍药品特性、指导合理用药的法定媒介。2药品宣传必须真实合法，必须与药品说明书相符1.药品管理法第61条2.广告法第15条药品广告的内容必须真实、合法；药品广告内容涉及药品适应症或者功能主治、药理作用等内容的宣传，以国务院药品监督管理部门批准的使用说明书为准，不得含有虚假内容。1药品广告的内容

3、必须以国务院卫生行政部门或省、自治区、直辖市卫生行政部门批准的药品说明书为准。2药品说明书可作为虚假广告的认定依据任何与经批准的药品说明书不一致的药品广告，都应当认定为虚假广告此种情形下，药品说明书在虚假广告行为的认定上也有着重要的法律意义上的依据作用。11.罗冠杰，论药品说明书的法律作用，中国药物经济学，2008年第3期2、GH比活性的客观评价GH比活性定义比活性的评价依据比活性-检测生物药品最关键的指标 比活性（IU/mg）：每毫克蛋白质的生物学活性单位1 是基因药物体现产品药效的最重要指标 进行比活性项目的检测，可以比较不同产品的质量情况 比活性高说明产品的生产工艺更先进、纯度更高、质量

4、更优，反之则说明质量不佳11.王军志主编.生物技术药物研究开发和质量控制,2002版半个世纪以来GH比活性的不断提高标志着产品品质的不断提升纯度比活性抗体结合力3.01.52.02.53.0人垂体源性GH包涵体技术GH普通大肠杆菌表达技术改良型大肠杆菌分泌型基因表达技术2.51.799.9%98.0%0.02mg/l75.0%26.0%1.3比活性逐渐提高纯度不断提高免疫原性不断下降0.07mg/l4.6 mg/l0.04mg/l目前国内各GH药品说明书标识比活性一览11.摘自各厂商GH药品使用说明书 商品名剂型标示效价/瓶比活IU/mg安苏萌粉针剂16 IU / 5.33 mg3.0安苏萌粉

5、针剂10 IU / 3.33 mg3.0安苏萌粉针剂6 IU / 2.0 mg3.0安苏萌粉针剂4.5 IU /1.5 mg3.0安苏萌粉针剂4 IU / 1.33mg3.0安苏萌粉针剂2 IU / 0.67 mg3.0金磊赛增水 剂30 IU / 10 mg3.0金磊赛增粉针剂4.5IU / 1.7mg2.65珍怡粉针剂10 IU/ 4 mg2.5珍怡粉针剂4 IU /1.6 mg2.5安苏萌 -中国比活性最高的生长激素粉针1.02.03.02.53.0 0国家标准国际标准安苏萌粉剂3.02.5其他粉剂1其他粉剂2赛增水剂2.65*比活性数据均摘自药品说明书3.0药品违法广告案例1.部分GH

6、产品宣传广告内容与药品说明书不符2.部分GH产品夸大比活性数据（宣传为3.2）GH比活性的结论1.药品说明书的法律效力高于其他任何药品检测机构。3.因此，对于GH企业广告宣传内容中超出其药品说明书标示的比活性数据，均涉嫌违法行为，并可能会对医务工作者造成误导。2.安苏萌药品说明书表明：所有规格均符合3.0IU/mg比活性，是国内比活性最高的生长激素粉针。结论1结论2结论33、GH抗体的客观评价各上市公司药品说明书对GH免疫原性的描述GH免疫原性的相关研究结论GH抗体结合力是GH免疫原性的最关键影响因素1.抗原抗体反应的影响因素，临床免疫学和免疫检验，科学技术文献出版社抗体结合力：即抗体亲和力。

7、指抗体结合部位与抗原表位间结合的强度，与抗体结合价相关，抗体亲和力越高，免疫原性越高；反之则越低。 1 抗体结合力是影响药品免疫原性的最关键影响因素。1自191个氨基酸rhGH问世以来抗体结合力始终处于极弱水平1.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）2.Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone （ACTA Padiatr Scand Suppl 372: 167-16

8、8, 1991）3.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial preparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)1987年1991年1995年2000年以后阈值2.0mg/l阈值(mg/l)2.002.002.002.00抗体结合力(mg/l)0.070.060.030.02rhGH抗体结合力低的原因GH分子结构相对简单，仅含191个氨基酸由两个二硫键折叠而成，抗原

9、决定簇较少。 结构简单结构相同随着基因重组技术的进步，特别是大肠杆菌基因表达技术的使用使产品纯度不断提高。技术进步自从191个氨基酸的rhGH问世后，其蛋白质分子结构与内源性GH已经达到完全一致。 HUMATROPE 药品说明书礼来OMNITROPE 药品说明书诺华 同所有蛋白药物一样，少数患者会对GH产生抗体。 在使用Humatrope 治疗的前6个月，314名先前未接受过GH治疗的患者产生特异性抗体的比例为1.6%。无一患者抗体浓度2 mg/L。同所有蛋白药物一样，GH也存在潜在的免疫原性。就GH来说，抗体结合力低于2 mg/L 与生长速度变缓并无关联。使用GH治疗的很小一部分患者，当抗体

10、结合力大于2 mg/L时，会影响疗效。国外品牌GH说明书表明：GH抗体结合力极弱安苏萌 药品说明书安科生物 长期注射重组人生长激素在少数病人体内可能引起抗体产生，抗体结合力低，无确切临床意义。抗体结合力大于2 mg/L时，则可能会影响疗效。安苏萌粉剂说明书：GH抗体结合力低，无临床意义赛增水剂说明书同样注明：也会产生抗体，但抗体结合力低，无临床意义长期注射在少数病人体内可引起抗体产生，抗体结合力低，无确切临床意义抗体结合力超过2 mg/L，则可能会影响疗效。GH水剂 药品说明书长春金赛419名使用Genotropin冻干粉的儿童患者，经过6-12个月的治疗，6名患者中有3名抗GH抗体变为阴性。

11、剩余的413名患者，检测出抗GH抗体的比例为1.9%（8/418）。但无一人抗体结合力超过2 mg/L。无证据表明这些抗GH抗体呈阳性的患者生长受到影响。1GH(Genotropin）在治疗期间,抗GH抗体的产生率仅1.9%左右。2抗体结合能力非常低；抗体最高结合力为0.06mg/L。21.Genotropin 期临床试验2.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）临床研究证实GH抗体结合力弱，免疫原性低研究证实生长激素制剂具有非常低的免疫原性在临床试验中，对接受Norditropin治疗达12个月

12、的儿童GHD患者进行抗体检测，358名患者中无一人抗体结合力超过 2 mg/L。在这些患者中，165名先前接受过其他GH的治疗，193名先前从未接受过GH治疗。首次接受Nutropin治疗的儿童患者的临床研究中，经过6个月治疗，107名GHD患者，无一人抗体结合力 2 mg/L 。首次接受NutropinAQ 治疗的患者临床研究中，长达15个月的治疗，38名GHD患者，无一人抗体结合力 2 mg/LNorditropin 期临床试验Nutropin 期临床试验 In clinical trials, GHD pediatric patients receiving Norditropinfor

13、 up to 12 months were tested forinduction of antibodies, and 0/358 patients developed antibodies with binding capacities above 2 mg/L. Amongst these patients, 165 had previously been treated with other somatropin formulations, and 193 were previously untreated naive patients.1In clinical studies of

14、pediatric patients that were treated with Nutropin for the first time,0/107 GHD patients,screened for antibody production developed antibodies with binding capacities 2 mg/L at six months. In a clinical study of patients that were treated With NutropinAQ for the first time,0/38 GHD patients screened

15、 for antibody Production for up to 15 months developed antibodies with binding capacities2mg/L.2比较3种不同的商品化GH制剂以评估GH的免疫原性： A组-Genotropin 、B组-Humatrope、C组-Saizen3组GH制剂的免疫原性及抗体产生率都非常低临床证据表明，抗GH抗体对患者治疗的反应没有影响，所有的抗体阳性患者的增长速度与抗体阴性的患者没有不同。研究证实生长激素制剂具有非常低的免疫原性1组别产生人数/总人数抗体结合力抗体产生率A1人/70人0.2mg/L1.4%B2人/70人0.

16、040.7mg/L2.8%C4人/70人0.020.4mg/L5.7%引自：1.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial preparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)GH抗体无临床意义，已形成共识30余年198719991. R. Gunnarsson,P. Wilton.Clinical Experience with Genotropin Worldwid

17、e: An Update March 1987. Acta Paediatr Scand Suppl 337-147, 1987.2. F. Buzi, C. R. Buchanan, D. J. Morrell,etc.Antigenicity and efficacy of authentic sequence recombinant human growth hormon（somatropin）：First-year experime-nce in the United Kingdom. Clinical Endocrinology 30, 531-538,1989.3. Rougeot

18、C.,MarchandP.M.,DrayF.etc. Comparative Study of Biosynthetic Human Growth Hormone Immunogenicity in Growth Hormone Deficient Children. Horm Res 15:7681,1991.4. K. Lundin,L. Berger,F. Blomberg. Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone . Acta Paediatr,Volum

19、e 80,suppl372,167-168,January 1991.5. Guy Massa, Magda Vanderschueren-Lodeweyckx and Roger Bouillon . Five-year follow-up of growth hormone antibodies in growth hormone deficient children treated with recombinant human growth hormone. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142 .6. P Pirazzoli , E Cacciari , M Mandini,etc. Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children tr