齐鲁医学肝功能不全2013修改VIP

1、肝功能不全重庆医科大学基础医学院病理生理教研室 林玲概 述1肝性脑病2肝肾综合征3目 录第一节 概述肝脏的大体解剖图肝小叶结构肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉 肝细胞电镜模式图肝脏的功能肝是人体最大的腺体。有强大的机能储备、再生能力。肝的生理功能：物质代谢中心糖、脂肪、蛋白质、电解质分泌、排泄功能胆红素生物转化功能药物、毒物、激素免疫功能 Kupffer细胞受损肠源性内毒素血症合成功能 蛋白质、凝血物质、抗凝物质水、电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍钠、水潴留电解质代谢紊乱低钾血症 血中醛固酮低钠血症 ADH分泌增多 稀释性低钠血症一、肝脏疾病的常见

2、病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝脏细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病其晚期阶段称为肝

3、功能衰竭，临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征。肝功能衰竭对机体的影响物质代谢障碍肝功能障碍糖原储备糖原分解低血糖症激素灭活胰岛素低钾血症醛固酮有效循环血量抗利尿激素低钠血症低白蛋白血症白蛋白合成凝血和纤维蛋白溶解功能障碍免疫功能障碍肝细胞损伤枯否细胞功能内毒素清除肝结构破坏肠粘膜屏障受损内毒素吸收肠源性内毒素血症（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝糖原贮备减少，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后

4、血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。水电解质代谢紊乱 肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低 钠血症（ADH ）肝硬变时肝腹水的发生机制胆汁分泌和排泄障碍

5、 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症 kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；肠粘膜屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10）3.释放组织因子，引起凝血（三）肝星形细胞与

6、肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。 失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强 合成大量的I型胶原纤维 基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附 产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：也称肝

7、大颗粒淋巴细胞。占肝细胞总数0.5%。有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝脏细胞，也可对肝脏造成损伤。【肝性脑病，hepatic encephalopathy 】 是指继发于严重肝脏疾病的精神、神经综合征。第二节 肝性脑病 死亡率很高。临床表现为一系列神经、精神症状。 用“肝昏迷”这种说法不恰当。一、肝性脑病的病因与分类内源性外源性病因急性严重肝病(重症肝炎)慢性肝病伴门-体分流(肝硬化)机理肝脏不能处理毒性代谢产物毒性产物绕过肝脏诱因70%为自发性需诱因血氨浓度不增高（非氮性肝性脑病）增高（氮性肝性

8、脑病）肝功能严重损伤不同程度损伤病程与预后发病急死亡率90%病程缓慢反复发作昏迷治疗方法左旋多巴降低血氨一期（前驱期）：轻微性格、行为改变、轻微扑翼样震颤。二期（昏迷早期）：人格障碍、睡眠障碍、行为失常为主。 常出现明显扑翼样震颤。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。昏睡但能唤醒。四期（昏迷期）：意识丧失，不能唤醒，进入昏迷阶段。 肝性脑病的分期 二、肝性脑病的发病机制 急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。氨中毒学说氨基丁酸学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说 在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显

9、著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。（一）氨中毒学说1.体内氨的来源食物蛋白质分解成氨基酸后产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出（一）氨中毒学说 NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性食物蛋白肠道a.a.大部分吸收结肠(小部分)a.a.氧化酶 -酮戊二酸NH3肝鸟氨酸循环尿素75经肾排出25肠肝循环血中尿素肠腔细菌尿素酶NH3门静脉正常代谢过程肾小管上皮 谷氨酰胺脱NH3肌肉 腺甘酸分解产NH3肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精

10、氨酸尿素（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）NH3NH3ATP Others尿素 尿素酶氨基酸 氧化酶NH3NH4+ H+OH-粪 鸟AA 循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3Generation Intestine Kidney MuscleClearance Urea Cycle Others 正常人血氨的来源与去路NH3proteinNH3NH3ureaNormal metabolism氨产生增多肠道产氨肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）食物蛋白质消化吸收排空障碍 细菌产氨上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶

11、作用产氨肌肉产氨 肌肉收缩肌肉中腺苷酸分解肾脏产生少量氨 呼碱、应用碳酸酐酶抑制剂利尿肠道pH的影响血氨增高的原因pHpHNH4+NH3肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PH。酸透析：肠道pH5时,肠道不吸收NH3，反而向肠腔排NH3。门脉高压肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌促进肠蠕动和抑制肠道细菌功能鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性门-体分流 氨绕过肝脏2）氨清除不足：血氨增高的原因Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3u

12、reaBlood NH3Shunting Circulation门- 体分流NH31.脑内神经递质改变兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少抑制性递质谷氨酰胺、-氨基丁酸增多 血氨增多引起肝性脑病的机制乙酰胆碱草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰辅酶A胆碱NH3-氨基丁酸NH3脑内神经递质发生改变2.干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制 氨抑制丙酮酸脱氢酶活性NADH、乙酰辅酶A生成 减少影响三羧酸循环 ATP生成NADHNADNH3丙酮酸乙酰CoA丙酮酸脱氢酶（-）ATP产生2.干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制 -酮戊二酸参与三羧酸循

13、环的量减少ATP生成 NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP生成 糖酵解ATP生成ATP产生NADHNADNH3NH3-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATPATP消耗氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP3.干扰神经细胞膜离子转运氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜 的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 铵离子与钾离子竞争入细胞，细胞外钾离子浓度增高， 从而干扰神经的传导活动。 细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3血氨增多引起肝性脑病的机制（二） GABA学说GABA能神经元活动变化与肝性脑病的发生发展关系密切但具体机制尚不明确可能由于：GABA浓度增高、GABA/苯二氮

14、卓类受体与其配体结合能力增强或内源性GABA/苯二氮卓类受体变构调节物质浓度增加（二） GABA学说谷氨酸-氨基丁酸（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合细胞外氯离子内流神经元出现超极化抑制昏迷肝清除能力 GABA 抑制中枢神经系统功能血脑屏障（二） GABA学说新近研究显示：肝性脑病时GABA水平并未增高GABA/苯二氮卓类受体与其配体结合能力增强内源性GABA/苯二氮卓类受体变构调节物质浓度增加（三）假性神经递质学说 由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。脑干网状结构与觉醒脑干网

15、状结构上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与觉醒网状结构神经递质 去甲肾上腺素，多巴胺 假性神经递质（ false neurotransmitter, FNT ）: 肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine芳香族氨基酸的正常代谢食物中的芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸肠道细

16、菌脱羧酶 苯乙胺、酪胺门V 肝单胺氧化酶 解毒清除肝损害时食物腐败 产苯乙胺、酪胺肝解毒功能 门-体分流，绕过肝脏 体循环中苯乙胺、酪胺入脑 -羟化酶 苯乙醇胺、羟苯乙醇胺取代多巴胺、去甲肾上腺素肝脏单胺氧化酶分解、解毒假性神经递质生成途径gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO酪氨酸 酪胺苯丙氨酸 苯乙胺Liver failure酪胺苯乙胺酪氨酸 酪胺苯丙氨酸 苯乙胺 Liver Failure肝衰竭Shunting门- 体分流酪胺苯乙胺酪氨酸 酪胺苯丙氨酸 苯乙胺 Liver failure 肝衰竭Shunting门- 体分流羟苯

17、乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶（四）血浆氨基酸失衡学说healthy：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （BCAA) (AAA)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）（四）血浆氨基酸失衡学说特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 原因及机制： 肝功能障碍: 胰高血糖素组织蛋白分解代谢 芳香族氨基酸释放入血 肝损害，芳香氨基酸降解,糖异生 胰岛素骨骼肌摄取和利用支链氨基酸 血氨支链氨基酸转氨基使-酮戊二 酸生成谷氨酸支链氨基酸苯乙胺苯乙醇胺

18、脱羧-羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAABCAA血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺羟化脱羧多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa色aa 5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3，硫醇 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+-ATP酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 毒性的协同作用氨、硫醇和短链脂肪酸的协同作用增强毒性氨与GABA的协同作用氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA 、AAA 当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要三、肝性脑病的诱发因素1.消化道出血：肝性脑病最常见的诱因2.外源性氮负荷过重及氮质血症：如高蛋白饮食3.电解质和酸碱平衡紊乱：血NH3呼吸呼吸性碱中毒肝