中药制剂稳定性

1、关于中药制剂的稳定性第1页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四第一节 概述一、中药制剂稳定性研究的意义中药制剂温度湿度光线有效期贮存条件生产包装药效降低变质、分解产生或增加毒副作用稳定性研究第2页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四1.产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失2.抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出 3.我国规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料4.为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究第3页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期

2、四药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定稳定系指药物在体外的稳定性药物稳定性 stability化学稳定性物理稳定性生物学稳定性药效学稳定性毒理学稳定性第4页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四二、中药制剂稳定性研究的范畴 化学稳定性变化水解、氧化等化学降解反应，使药物的含量（或效价）降低、色泽产生变化等物理学稳定性变化混悬液中药物粒子的粗化、沉淀和结块，乳剂的分层和破裂，使芳香水剂中的挥发性成分挥发、逸散，使浸提制剂产生浑浊、沉淀生物学稳定性受微生物的污染，导致的腐败、变质第5页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四三、中药制剂稳定性研究的现状从液体制剂开

3、始，多为单方制剂1981年，化学动力学评价白头翁的稳定性1985年，新药审批办法，规定材料之一近20年，影响因素，有效期，包括液体制剂和固体制剂中药复方制剂：制剂工艺过程2007年6月18号药品注册管理办法，17号资料，药物稳定性研究的实验资料与文献资料第6页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四四、研究药物制剂稳定性的任务1.探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施2.研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据第7页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四药物稳定性的化学动力学基础（P451）反应

4、速度和反应级数反应速度（reaction rate）用单位时间内药物浓度的变化表示。差别很大 dC/dt为降解速度；k反应速度常数；C反应物的浓度；n反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。与反应物的浓度无关，而与反应物的性质、温度、时间与浓度的单位等有关第8页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速率影响的大小反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，

5、但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理反应级数第9页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四化学动力学基本概念 零级反应：n = 0 其反应速度与参加反应物的浓度无关第10页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四半衰期 有效期 半衰期是指药物分解一半时所需时间有效期是指制剂中的药物分解10所需时间第11页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四 一级反应： n=1, 其反应速度与反应物浓度的一次方成正比第12页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四 二级反应： n=2, 其反应速度与反应物浓度的二次方成正比，2种反应

6、物初浓度相等如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应第13页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理第14页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四反应级数的测定 药物降解的反应级数须通过实验来测定。常用的方法是图解法，即根据不同级数的反应所特有的线性关系，利用实验测得的药物浓度和时间数据作图来确定药物反应级数的方法。 制剂中的药物，反应速度通常比较缓慢。因此须

7、在较高的温度下进行恒温加速试验，每隔一定时间取样，测定反应物（或生成物）的浓度然后作图解析 。第15页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四第16页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四第17页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四例：后马托品水溶液内含0.226 molL-1HCl，90下水解，得出试验数据如下，见表： 后马托品剩余含量(%)时间(小时)对数浓度93.4 85.2 75.9 63.1 52.5 41.81.38 3.0 6.0 8.6 12 171.97 1.93 1.88 1.80 1.72 1.62第18页，共94页，

8、2022年，5月20日，16点47分，星期四斜率=(1.55-1.96)/(20-2)= -2.27810-2=-k/2.303K=5.2510-2小时-1T1/2=0.693/k=13.2小时第19页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四 例：某800 IU/ml抗生素溶液，25放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应 问：降解半衰期为多少？ 第40天的含量变为多少？ 求此溶液的有效期。第20页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四答： 降解半衰期 t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量 C40C0eKt

9、800e0.009640 =545(IU/ml)有效期 t0.9=0.1054/0.0096=11(天)第21页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四第二节 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法一、药物制剂降解的途径 酯类 香豆素内酯 酰胺类 生物碱 具有苷键及其类似的结构自氧化、烃类药物、醛类药物、酚类药物、醇类药物、胺类药物 酚醌，香茅醛，薄荷醇 ，吗啡氧 化水 解异构化、聚合、脱羧等 萜类光 解第22页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四化学降解途径-水解（一）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速如盐酸普

10、鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用第23页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四乙酰水杨酸芳香酯类，易受专属酸、碱催化水解，其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为伪一级反应。第24页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于此类水解-内酰胺环，在H和OH-影响下，易于开环而失效第25页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四化学降解途径-氧化氧化也是药物变质主要途径药物氧化分解常是自

11、动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品第26页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四维生素第27页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四维生素A氧化游离基链式反应，还异构化，活性全反式，2，6顺式异构第28页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四影响药物稳定性的因素处方因素pH溶剂离子强度赋形剂附加剂外界因素温度制剂工艺水分空气光线金属离子包装材料第29页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四 酯类、酰胺类、苷类等有效成分常受H或

12、OH催化水解，其水解速度主要由pH 值决定，叫专属酸碱催化（specific acid-base catalysis）（一）处方因素-pH 值的影响第30页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数pH很低时，主要是酸催化：lgk = lgkH+ pHpH较高时，主要是碱催化： lgk = lgkOH- + lgKw + pH第31页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四lgKpH最稳定pH

13、值pH-速度图，最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示盐酸普鲁卡因pH速度图部分呈S型，因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在第32页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差也可以简单加速

14、试验，留样观察比较pHm的确定：第33页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四pH调节原则pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面第34页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值如吗啡

15、在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加第35页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四Bronsted-Lowry理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱有些药物也可被广义的酸碱催化水解，称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱 观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统（一）处方因素-广义酸碱催化第36页

16、，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四 水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定（一）处方因素-溶剂的影响k速度常数；介电常数；k溶剂=时的速度常数； ZAZB为离子或药物所带的电荷；对于一个给定系统在固定温度下k是常数，因此，以lgk对1/作图得一直线第37页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四 制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲溶液调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，用下式说明（一）处方因素-离子及离子强度k速度常数；ko溶液无限稀时（=0）的速度常数； -离子强度；ZAZB为药物

17、所带的电荷；以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko第38页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四线：相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；线：如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；线：如果药物是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加对分解速度没有影响第39页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四表面活性剂有些形成胶束，保护药物表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快故须通过实验，正确选用表面活性剂（一）处方因素-附加剂、赋形

18、剂第40页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四基质和赋形剂乙酰水杨酸片的制备，润滑剂硬酯酸镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸分解速度加快润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高第41页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四（二）外界因素-温度的影响 一般来说，温度升高，绝大多数反应速度加快Arrhenius指数定律定量地描述了温

19、度与反应速度之间的关系，是预测药物稳定性的主要理论依据温度每升高10C，反应速度约增加23倍A频率因子(frequency factor)E活化能R气体常数T温度第42页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量 第43页，共94页，2022年，5月2

20、0日，16点47分，星期四药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)。易被光降解的物质叫光敏感物质。光可以提供反应分子所需的活化能，引起化学反应光子的能量与波长成反比，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。挥发油、胆红素、染料褪色、硝普钠、氯丙嗪、叶酸、维生素A、辅酶Q10等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存（二）外界因素-光线的影响第44页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四不同剂型

21、工艺差别提取、分离、浓缩、干燥（二）外界因素制剂工艺的影响第45页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四（二）外界因素-空气（氧）的影响大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素氧气进入制剂的方法氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L,100C水中几乎就没有氧存在在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。自氧化第46页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如CO2或N2，置换其中的氧药

22、物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，易氧化药物必须加入抗氧剂(antioxidants)使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用第47页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四一类抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）另一类抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸

23、钠常用于偏碱性药液第48页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%-0.05%（二）外界因素-金属离子的影响第49页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四水分是许多化学反应的媒介，微量的水分可加速许多药物成分的水解、 氧化等降解

24、反应空气中湿度与物料中水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要中药固体制剂是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度（critical relative humidity , CRH ）的大小极易吸湿原料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在1%左右，水分含量越高分解越快 （二）外界因素-湿度和水分的影响第50页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四研究水分对药物稳定性影响时，一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的环境湿度，然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响第51页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四包装

25、设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）因素对储藏药物制剂的干扰，同时要考虑包装材料与药物制剂的相互作用包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属包装材料与药物制剂稳定性关系较大，因此，在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不同的包装材料进行认真的选择（二）外界因素-包装材料的影响第52页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四中药制剂稳定化的措施延缓药物水解的方法1、调pH值：最佳pH值2、降低温度3、改变溶剂4、降低药物的溶解度5、制成干燥的固体制剂6、防潮包装第53页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四防止氧化的方法1、降低温度：凡氧化变质

26、的溶液，需控制灭菌温度和时间，成品也应贮藏于低温处2、避免光线：对光敏药物，在制备时应严格避光3、驱逐氧气：药物发生自氧化反应必需要有氧气存在，4、加入抗氧剂5、控制微量金属离子6、调节pH值第54页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四光引起的不稳定性及防止措施1、避光生产与贮藏，将药物装于棕色安瓿或玻瓶中 或用避光外包装2、调pH值，将药液控制在最稳定的pH值范围内 第55页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四（三）药物制剂稳定化的其它方法制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大

27、提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒 包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一第56页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四制成难溶性盐一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好制备稳定的衍生物 前体药物 复合物第57页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四第三节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体

28、药物与固体剂型稳定性的一般特点 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。 第58页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四固体剂型的主要特点有：系统不均匀性。如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不一定完全相同，因而分析结果难以重现；这些剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些特点，说明了

29、研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复杂的工作。第59页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四（二）药物晶型与稳定性的关系不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。（三）固体药物之间的相互作用. 乙酰水杨酸+非那西丁+可待因; . 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁. 乙酰水杨酸+乙酰氨基酚+可待因; . 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;第60页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四固体制剂的溶出度稳定性影响因素工艺因素 包衣制剂，老化时间，特别是水分散体 腊质骨架制剂，晶型的转变处方因

30、素 辅料填充剂、崩解剂、粘合剂 包衣材料湿度、热；糖衣大于薄膜衣包装胶囊剂 囊壳含水量，防止胶囊壳和内容物间水分迁移 贮藏过程，内容物成团高效崩解剂第61页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四第四节 中药制剂的稳定性考察方法 一、中药制剂稳定性试验的目的考察影响中药制剂稳定性的因素，探测中药制剂在生产和贮存过程中质量变化的规律，为选择剂型及拟定制剂处方、制备工艺、包装与贮存条件等提供科学依据，同时通过考察，确定中药制剂的有效期中药制剂的稳定性考察方法：留样观察法、加速试验法原料药的考察方法：影响因素试验、加速试验、长期试验第62页，共94页，2022年，5月20日，16点4

31、7分，星期四二、中药制剂稳定性考察项目申请临床试验：初步稳定性试验资料，包括在临床试验用包装条件下的常温考察或加速试验（37 40 ，相对湿度75 % ）资料，考察时间不得少于3个月。申请生产：稳定性试验资料。主要申报样品在模拟市售包装条件下室温考察的稳定性数据资料初步稳定性及稳定性试验的考核项目，可根据该药品的质量标准（草案），结合中药新药稳定性试验要求拟定，至少要对3 批以上的样品进行考察。 第63页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四三、稳定性试验方法影响因素试验：原料药，同一批原料加速试验：原料药与药物制剂，三批 长期试验（留样观察试验）：原料药与药物制剂，三批 第

32、64页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四稳定性试验方法1-影响因素试验强化试验（stress testing）比加速试验更激烈条件探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行实验第65页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四高温试验 开口容器，60，放置10天，于第5、10天取样，若供试品有明显变化，则在40 下同法进行试验高湿度试验

33、25 ，相对湿度90%5%条件下放置10天，于第5、10天取样，测定，并称重，吸湿潮解，吸湿5%以上，在755%进行强光照射 4500500lx，放置10天，于第5、10天取样第66页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四稳定性试验方法2-加速试验法 加速试验（accelerated testing ）是在超常的条件（高温、高湿、强光或强氧化剂等）下进行的试验目的是为了通过加速药物的化学或物理学变化，了解药物或制剂的稳定性，预测有效期第67页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四加速试验1-常规试验原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包

34、装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置6个月，如稳定，相当于室温3年有效期37-40C，相对湿度755%，3个月稳定，相当于2年第68页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，2540C相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为6个月第69页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48C）内保存使用，此类药物制剂的

35、加速试验，可在温度252C，相对湿度605%的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。 第70页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度202%的条件（可用CH3COOK. 1.5H2O饱和溶液，25C，相对湿度22.5%）进行试验。 第71页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四加速试验2-经典恒温法以lgk

36、对1/T作图，得直线直线斜率E/2.303R ，由此可计算出活化能E若将直线外推至室温，就可以得出室温时的速度常数K25由K25可求出分解10 所需的时间t0.9或室温贮存若干时间以后残余的浓度。第72页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四1gk1/T的图形中可以看出，E越大，则直线斜率越大，说明在温度升高时，对降解速度的影响也较大制剂中药物的降解反应，E一般为41.84-125.52KJ/mol经典恒温法的加速试验温度一般是3-5 个。每个温度需进行4 个以上时间间隔的取样测定。此法较准确，但分析测定工作量大数据处理方法：图解法、线性回归法 第73页，共94页，2022年

37、，5月20日，16点47分，星期四经典恒温法步骤：选择温度：必须高于室温 1. 预试验确定实验温度和取样时间2. 定时取样测定含量或浓度3. 求速度常数：依据同温度下含量与时间的关系确定反应级数，求出各温度时的反应速度常数K。4. 将lgK对1/T作图为一直线，斜率为E/2.303R，据此求出活化能E，进而可求K25，求出药物降解10%所需的时间（t0.9），即药物制剂的有效期第74页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四t()1/T103K103(h-1)lgK403.1932.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.9

38、1156.50-3.248温度与速度常数表将上图lgK对1/T进行一元线性回归，得回归方程： lgK=-4765.98/T+10.643 斜率=-E/2.303R E=-（-4765.98）2.3038.319 =91309.7J/mol=91.31KJ/mol K25=4.610-6 (h-1) t0.9 =0.1054/ K25=22910 (h)=2.65年第75页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四K小，即值小，升高温度，K值增加就不明显例如扩散过程或光解反应其E在8.37-12.55KJ.mol-1，在E低于41.84KJ.mol-1 以下时，温度变化对这些反应的

39、影响很小，故用加热方法进行加速试验就没有实际意义K大，某些多羟基化合物的热解反应，其E为209-292.6 KJ.mol-1，细微的温度变化对这类药物的降解速度可引起急剧变化，因此这种反应也不适合用升温进行加速试验第76页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四下列情况下不能应用Arrhenius方程(1)在高温时，制剂或容器中的水分蒸发或重新分配-制剂中水分的量与温度有关；(2)在降解过程中，参加反应的组分与温度有关；(3)某些制剂，如乳膏剂、软膏、乳剂等在升温后可能改变物理状态，因而影响到反应机理第77页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四中药制剂稳定性

40、试验应注意的问题 正确选择稳定性考核指标 选择专属性强、灵敏度高的测定方法 注意适用范围。以Arrhenius 指数定律为基础的加速试验法，只适用于活化能在41.54-125.52kJmol-1的热分解反应。稳定性加速试验，要求加速过程中反应级数和反应机理均不改变。加速试验预测的有效期，应与留样观察的结果对照，才能确定产品的实际有效期。 用于均相系统第78页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四稳定性试验方法3-长期试验长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件252下进行，目的是为制订药物的有效期提供依据原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品

41、三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期第79页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四由于实验数据的分散性，一般应按照95%可信区间进行统计分析，得出合理的有效期如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，如果数据表明，测定结果变化很小，说明是很稳定的药品，不作统计分析对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置1

42、2个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期第80页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四有效期统计分析一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y），然后计算标示量（y） 95%单侧可信限的置信区间为yz 用时间与y、y、y+z、y-z 作图，得图，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期第81页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四第82页，共94页，2

43、022年，5月20日，16点47分，星期四缺点费时长，不能及时掌握药物质量变化的速度与规律不利于及时了解和纠正影响制剂稳定性的不良因素不适合筛选处方或改进处方、生产工艺等第83页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四四、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求 前节所述加速实验方法，一般适用于固体制剂，但根据固体药物稳定性的特点，还要有一些特殊要求，须引起实验者的注意。由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。第84页，共9

44、4页，2022年，5月20日，16点47分，星期四测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。实验温度不宜过高，以60C以下为宜。第85页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四（一）带包装湿度加速试验取带包装供试品置于相对湿度90 或100 的密闭容器中，在25 条件下放置3 个月，观察包装材料及药品的变化情况。本试验主要考察湿度对包装材料及制剂的影响。（二）去包装湿度加速试验本试验主要考察制剂对湿度的敏感性。（三）平衡吸湿量与CRH 的测定该试验可以定量地研究湿度对药物的影响，为制定产品的处方及工艺条件提供依据，产品的生产和贮存环境必须控制在CRH 以下。 第86页，共94页，2022年，5月20日，16点47分，星期四光线不仅会引起一些制剂产生颜色变化，并能遥激发一些化学反应，加速药物的分解。对于在制备、贮存过程中易受光线影响而降解、变色的固体制剂，应进行光加速试验，以考察其降解速度。实验方法将供试品开口放置在光橱中或其他适宜的光照仪器内，于照度为（4500500 ）玩的条件下放置10天。按稳定性重点考察项目进行检测。近年来