2022颈动脉血管重建术对颈动脉狭窄患者认知功能的影响(全文)

1、2022 颈动脉血管重建术对颈动脉狭窄患者认知功能的影响（全文）现已证实认知功能下降与脑血管疾病密切相关1，随着人群中颈动脉狭窄患病率逐年增加，Johnston 等2对这部分患者进行了 5 年的随访，发现颈动脉狭窄程度75%的患者认知功能下降的风险是非颈动脉狭窄患者的 2.6 倍。目前，颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）和颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）作为颈动脉狭窄性疾病的血管重建术式已广泛开展，其在预防卒中事件方面的疗效已在临床上得到了认可，但该治疗手段能否改善这部分人群的认知功能尚无结论。因此，系统地回顾总结

2、颈动脉血管重建术对认知功能影响的研究现状，对于进一步优化治疗方案、提高颈动脉狭窄患者的生活质量具有重要的临床意义。本文针对 CAS 和 CEA 术后颈动脉狭窄患者认知功能的变化、潜在机制的阐释以及颈动脉手术认知功能预后的影响因素等问题进行系统综述。颈动脉血管重建术后认知功能的变化认知功能包含了记忆、语言、视空间、执行等多个特定领域的亚功能，相应的测量量表也可分为代表综合能力的“总体认知量表”和针对“特定领域的认知量表”，既往研究主要通过这两大类量表探究患者认知功能的改变。1.1 总体认知功能首先，部分试验结果表明颈动脉狭窄患者接受 CEA 或 CAS 手术 3-6 个月后，总体认知功能量表得分

3、（MMSE、MoCA）较术前均显著增加，提示认知功能在颈动脉血管重建术后得到了改善3, 4；另有部分试验结果显示，仅有 30%60%的患者术后总体认知功能量表得分较术前提高，其余患者手术前后无明显差异5-7；甚至有研究发现，存在 10%15%的患者接受颈动脉血管重建术后出现了认知功能下降8。有学者认为，这种颈动脉血管重建术后不一致的认知功能结局可能与既往研究量表选择的差异（MMSE、MoCA、重复性神经心理测查量表等）、入组人群特征不一有关，目前大部分研究结果支持无论是 CEA 还是 CAS，颈动脉血管重建术可以改善患者的总体认知水平。其次，既往试验探究了 CEA 和 CAS 两种治疗方式之间

4、对颈动脉狭窄患者总体认知功能的影响有无差异。Altinbas 等9将 119 例颈动脉狭窄患者随机分为 CEA 组和 CAS 组，发现术后 6 个月 CAS 组的整体认知功能量表得分较术前显著下降，而 CEA 组较术前无明显变化。同时，也有研究发现两种治疗方式前后的总体认知功能改变无显著差异：Witt 等10将 45 例颈动脉狭窄患者随机分为 CSA 和 CEA 治疗组，术后 1、6 个月随访发现两组患者的总体认知功能（MMSE）较术前均得到了改善，但组间比较没有明显差异。Plessers 等11分别对 CEA 和 CAS 术后 1 年的患者再次行 MMSE 测验也得到了相同的结论，即接受两种

5、不同术式的患者之间认知功能改善程度没有显著差异。目前 CAS 和 CEA 对认知功能的影响有无优劣差异尚无定论，需要更大的人群和更长的随访时间，以及更加规范的研究方法来进一步验证。1.2 特定领域认知功能不同的颈动脉血管重建方式可能影响了特定领域（记忆、视觉广度、言语功能、注意、执行能力等）的认知功能。Lal 等12发现颈动脉狭窄患者 CAS 术后思维速度（加工速度指数量表）受损，而 CEA 术后记忆（工作记忆指数量表）功能下降更为显著。有研究发现 CEA 对颈动脉狭窄患者执行能力（连线测验 A/B）的改善要优于 CAS13。Wasser 等14发现颈动脉狭窄患者 CAS 术后词语学习（选择性

6、提醒测验）能力的改善较 CEA 组更突出；CEA 与 CAS 手术可能均会引起视空间能力（Rey-Osterrieth图形测验）的下降14。由于优势半球与认知模式密切相关，有研究结合颈动脉血管重建术的左右侧和患者利手进行分析，通过随机对照试验发现颈动脉狭窄患者 CEA 术后优势半球执行操作能力（Grooved 钉板测验）的改善优于接受 CAS 治疗的患者13。针对不同领域的认知功能量表的种类繁多，对颈动脉狭窄患者选择不恰当的特定领域认知功能量表是导致此类研究系统误差的重要原因。美国国立神经疾病和卒中研究所-加拿大卒中网血管性认知障碍统一标准15指出，脑血管病变的患者突出表现为“执行”功能的障碍

7、，如信息处理速度减慢、任务转换能力受损。Nyenhuis 等16也发现“执行”能力方面的受损是血管性认知功能下降的突出特点。因此颈动脉狭窄患者术后认知功能的评估可能对“执行”领域的量表（连线测验 A/B、数字符号转换测验等）更加敏感。除了量表的选择，忽略由于不同领域认知量表带来的“天花板(celing)效应”或“地板(floor)效应”可能会导致术后认知功能变化出现“假阳性”或“假阴性”的结果17。有研究发现，连线测验、画钟测验等量表对年龄76 岁的颈动脉狭窄患者具有较小的“习得效应”（患者术后再次接受相同的量表测试时由于已经对量表较为熟悉而得到假性高分的现象），因此测量高龄患者颈动脉血管重建

8、术后的认知功能变化时，可以考虑优先此类量表18。颈动脉血管重建对症状/非症状性患者认知功能的影响颈动脉狭窄性疾病按照有无神经系统症状分为症状性和非症状性颈动脉狭窄，两者在卒中事件的二、三级预防及治疗方面有所不同，既往研究也探索了二者行颈动脉血管重建术后认知功能方面的变化。Inoue 等19发现症状性患者 CEA 术后有认知功能改善的趋势，但这种变化没有达到显著的统计学意义。而 Baracchini 等20报道了症状性患者 CEA 术后的认知功能有轻微的改善，非症状性患者则没有明显变化，作者同时指出，该研究中症状性患者的术前认知功能水平较非症状性患者相对较差，或许这种基线差异使得症状性颈动脉狭窄

9、患者在认知功能方面有更多的治疗获益。也有研究结果显示，合并神经系统症状并不是颈动脉血管重建术后认知功能改善与否的影响因素，Ortega 等21通过亚组分析发现无论既往有无卒中事件，颈动脉狭窄患者接受 CAS 术后的总体认知功能均得到了改善。Lal 等12在研究中仅纳入了症状性颈动脉狭窄患者， Altinbas 等9仅纳入了非症状性颈动脉狭窄患者，两项研究都将各自的患者分为 CAS 组和 CEA 组，均未发现两种术式之间在认知功能改善方面存在差异。目前尚无可靠的证据证明不同类型的颈动脉狭窄患者在术后认知功能获益方面有所不同，可能需要更系统的临床研究通过科学的方法限定神经症状方面的入排标准。此外，

10、关于启动颈动脉重建治疗与初发神经症状的时间间隔对认知功能预后有无影响，目前尚无试验进一步探究，或许可以成为该方面研究的新切入点。颈动脉血管重建术后认知功能改变的机制研究既往研究还关注了颈动脉血管重建术对认知功能影响的机制，这对于术式的改进、进一步提高患者获益有重要意义。颈动脉血管重建直接影响了术侧脑半球的血流。一方面，CTP 检查可见颈动脉血管重建术后的脑半球对比剂平均通过时间(mean transit time, MTT)、达峰时间（time to peak, TTP)均较术前显著缩短，提示颈动脉血管重建术后患者脑血流灌注增加，并且这种血流灌注改善的程度与术后认知功能得分呈显著正相关4；Sa

11、to 等22发现 CEA 术后认知功能改善的患者脑半球血流灌注增加，并且弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)可见其脑白质部分各向异性值（fractional anisotropy）较术前显著降低，提示认知功能改善可能与神经纤维恢复血流灌注后的髓鞘再生作用有关。除了脑血流的定量检查结果可以反映术后认知功能变化，研究发现 CEA 术后具有 MRI 灌注成像对称性增加23、PWI 异常高亮信号减少24等定性影像学特征的患者，其认知功能得分较术前也显著增加。Connolly等25发现 CEA 术后外周血中神经胶质细胞凋亡标志物 S100b 升高的患者，其认知功能也

12、显著下降，推测颈动脉血管重建术后脑血流的灌注情况直接影响了神经细胞的活性，决定了认知功能的预后。另一方面，术中血流阻断、动脉内栓子形成以及术后过高的脑灌注等都可能导致患者认知功能的二次伤害：Zhou 等26通过颅脑 DWI 检查发现颈动脉血管重建术后脑微栓塞的数量与术后6 个月的总体认知功能得分（MMSE）呈显著负相关；对 CAS 患者术后 1 年随访发现，脑微栓塞灶的体积与 Rey 词语学习检测得分也呈显著负相关关系27。Marjolijn 等28对颈动脉血管重建术后颅脑 DWI 成像的相关研究进行了荟萃分析，发现 CAS 术后新发的脑微梗死灶数量明显多于 CEA（38.0% vs. 15.

13、3%），这或许可以解释部分研究发现接受 CAS 患者的术后总体认知功能可能会出现轻-中度下降。也有人认为 CAS 术后较高的脑微栓塞率可能不会对远期认知功能产生显著的影响，因为既往有研究结果显示 CAS 术后的认知下降可以在 16 个月的时间内恢复29。CEA 和 CAS 手术过程中形成不同特征的微栓子，可能解释了接受不同手术的患者在认知功能特定领域变化上出现的差异，Lal 等12认为 CEA 手术期间的栓子虽然数量较少，但体积偏大，他们可能随血流优先去向大脑负责记忆功能的关键区域；相反， CAS 手术相关的栓子数量更多但体积更小，可能散布到范围更广的思维运动速度脑区。此外，随着检查手段的更新

14、，多种功能性影像学检查手段在脑组织代谢的分子层面解释了颈动脉血管重建对认知功能的影响机制。Yoshida 等30对接受 CEA 治疗的颈动脉狭窄患者分别行术前和术后 3 个月的颅脑 18FDG-PET 显像及认知功能检查，发现术后脑皮质区葡萄糖高代谢面积较术前增加的患者，其认知功能得分也显著增加，而葡萄糖低代谢面积较术前增加的患者，其术后知功能较术前没有显著差异甚至出现了下降； Saito 等31通过脑质子磁共振波谱（proton MR spectroscopy，P-MRS）的方法，测量了反映神经元代谢水平的 N-乙酰天门冬氨酸/肌酸比值（N-acetyl-aspartate/ creatin

15、e, NAA/Cr），发现 CEA 术后脑 NAA/Cr 较术前增加的患者其认知功能也得到了明显改善，相反，CEA 术后这一比值降低的患者认知功能下降的风险显著增加。颈动脉血管重建术后 SPECT 显像下的脑血流增加、交叉性小脑低灌注征象的改善、术侧脑半球 123I-iomazenil 示踪剂的摄取增加等特征均提示了认知功能的改善32。这些研究证据均提示，颈动脉血管重建术可能是通过改善患侧脑神经代谢水平，进而提高了颈动脉狭窄患者的术后认知功能。颈动脉血管重建术后认知功能的其他影响因素研究者也在积极探索颈动脉血管重建的围术期管理及辅助治疗方面能否提高患者术后认知功能获益。Zuniga 等33分析

16、了颈动脉狭窄患者 CEA 和 CAS 术后 24 小时内的外周血炎性指标，发现 IL-12p40、基质细胞衍生因子 1-以及 TNF-水平的升高均是术后 6 个月认知功能受损的独立预测因素，而 IL-6 升高则是认知功能改善的独立预测因素。磷酸二酯酶 4D (phosphodiesterase 4D, PDE4D)基因 SNP83 多态性是循环系统炎症反应的调节机制之一，既往研究表明，具有 C/C 基因型的颈动脉狭窄患者 CEA 术后 1 个月的认知功能受损比例显著高于具有 C/T、T/T 基因型的患者34。颈动脉狭窄患者中，载脂蛋白 E-4 基因携带人群的 CEA 术后认知功能受损比例显著高

17、于非携带人群35。颈动脉血管重建术对患者认知功能的预后甚至可以通过术前的中性粒细胞/淋巴细胞计数比值进行预测，Halazun 等36发现这一比值5 的患者术后认知功能受损风险显著增加。以上研究结果提示颈动脉血管重建术后的炎症反应程度、血脂调节等因素影响着认知功能结局，颈动脉血管重建围术期控制炎症、降低血脂水平或许是提高术后认知功能获益的新靶点。Robison 等37发现 CEA 围术期使用他汀类药物和阿司匹林可以进一步改善认知功能，而合并糖尿病是术后认知功能下降的独立危险因素。 Mergeche 等38通过术中 TCD 发现，因手术过程中阻断颈动脉导致的大脑中动脉血流速度降低是术后认知功能下降的危险因素，因此该研究认为应尽可能地缩短术中颈动脉阻断时间，并且建立术中颅内血管的 TCD 监测，以防止认知功能的医源性损害。Heyer 等39的研究也佐证了这一结论，他们发现术中钳夹颈动脉阻断血流的过程中将患者平均动脉压提高20%可以明显改善术后认知水平；此外，麻醉方式也可能是影响术后认知功能的潜在因素，有研究表明全身麻醉下行 CEA 手术相对于局部麻醉下操作会增加术后认知受损的风险，但全身麻醉后认知功能的受损在数天后得到了缓解40，这种短期一过性的认知功能变化可能与麻醉药物本身有关，其对颈动脉狭窄患者术后的远期认知功能有何影响