立普妥与肾脏-修改

1、何强 教授药物引起CKD损伤的机制讨论问题一：中国大陆最近统计的慢性肾脏病患病率A:5%B:7%C:10.8%D:9.5%中国大陆最近统计的慢性肾脏病患病率达10.8%估计中国的慢性肾脏病患者有1.19亿人！但是知晓率不到20%!Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629ASCVD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31% 1肾功能不全（MDRD方程估算GRF）肾功能正常62.637.

2、4ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率超过60% 2回顾性分析，入选3,589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRF）药物引起肾脏毒性的条件经肾脏代谢或排泄药物本身对肾脏有毒性作用肾功能减退对药物敏感性增加-（增龄性肾衰）问题二：临床上遇到ASCVD合并CKD患者，您如何处理？A:查血生化B:请专科会诊C:测算eGFRD:水化F:保护肾脏药物的选择从分子结构剖析他汀的安全性他汀类功能团相同,取代基不同1988年1991年 1997年 2001年 1997年 1994年 2003年 1987年Fundamen

3、tal & Clinical Pharmacology 200419:117125 2009年 迄今问市的7个他汀类药物8 种他汀的药代动力学他汀与肾脏病“结缘”的由来Nature Reviews Nephrology 4, 424-425 (August 2008) 1827185819161982Bright 首先提出脂代谢异常与肾功能的关系Virchow 描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系；Munk 首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质沉积；Moorhead等 提出脂质肾毒性学说血脂异常肾脏疾病他汀他汀存异-立普妥独特三环结构立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, e

4、t al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.立普妥独特三环密码亲脂入膜，快速强效产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.立普妥独特三环密码羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249阿托伐他汀代

5、谢产物的多效性作用更强阿托伐他汀活性代谢产物抗氧化作用更强*阿托伐阿托伐普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐* p 70岁 可能发生血药浓度升高的情况 同时使用贝特类使用阿托伐他汀时应慎重的因素包括：肾功能损害甲状腺机能低下个人或家族遗传性肌病史既往他汀或贝特类药物肌损伤史既往肝病史和/或大量饮酒70岁以上老年人临床研究一致显示阿托伐他汀可显著改善肾功能研究人群% CKD肾功能改善CKD患者的CV事件降低CARDS A 10 vs 安慰剂糖尿病(3.9年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P = 0.01 vs. 安慰剂

6、.患者蛋白尿明显改善 48% MCVD, p = 0.0361% 卒中, p=0.04GREACEA 24 vs. 常规治疗CHD二级预防(3年)6%常规治疗无他汀： 5.3% CrCL阿托伐他汀中断： 4.9% CrCL常规治疗有他汀： 4.9% CrCl 阿托伐他汀治疗： 12% CrCl5% CrCl, CV风险10%10% CrCl, CV风险18%5% CrCL, CV风险16%10% CrCl, CV风险27%TNTA 80 vs. A 10CHD二级预防(5年)31%A 10： 3.5 ml/min/ 1.73 m2A 80： 5.2 ml/min/ 1.73 m232% MCV

7、E, p0.0003ALLIANCEA 40 vs.常规治疗CHD二级预防 (4.5年)24%A 40： 0.8 ml/min/1.73m2常规： 1.36 ml/min/1.73m228% CVE, p 0.02IDEALA 80 vs. 辛伐 20-40CHD二级预防(4.8年)26%CKD eGFR A 80： 5.21 ml/min/1.73m2 辛伐： 4.30 ml/min/1.73m2, p=0.026 非CKD A 80： 0.35 ml/min/1.73m2 辛伐： 1.44 ml/min/1.73m2, P0.001MCE无差异, 任一CVE HR 0.84 p=0.021

8、, 卒中下降33%, p=0.027A: 阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I

9、, et al. J InternMed. 2010;267: 567575.阿托伐他汀的肾脏疗效与安全性从PLANET 到SATURNPLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 对蛋白尿的影响： 阿托伐他汀显著减少蛋白尿 对肾功能的影响（eGFR）： 阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀 PLANET I：进展性肾病+DM PLANET II：进展性肾病无DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6

10、%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003eGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20 PLANET I：进展性肾病+DM PLANET II：进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerSATURN：蛋白尿发生率瑞舒伐他汀显著高于阿托伐他汀随机对照研究，入选症状性冠心病患者1385例，给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，随访104周，主要终点：使用IVUS测得的斑块体积变化百分比，蛋

11、白尿在瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组更常见（3.8%vs.1.7%，P=0.02）蛋白尿发生率（%）Stephen J. Nicholls, et al. N Engl J Med 2011. published on November 15P=0.02用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌证：无肾脏禁忌证提示阿托伐他汀用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/m

12、in）注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍.瑞舒伐他汀(肾脏安全提示信息有5点)瑞舒伐他汀上市时其肾脏安全性即受到关注瑞舒伐他汀影响肾功较大?可能与分子结构中含有磺酰胺基团有关？瑞舒伐他汀分子结构中的甲基磺酰胺基团水解后去甲基，形成磺酰胺基团含有磺酰胺基团的药物经肝脏乙酰化代谢失效，所得到的乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶而引起肾小管积蓄，以及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。最终导致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50

13、= 5nM) 磺酰胺基团（甲基磺酰胺基团）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 11511156(E,3R,5R)-7-4-(4-fluorophenyl)-2-(methyl-methylsulfonylamino)-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid立普妥独特三环结构，带来强大获益 亲脂入膜，更强抑制HMG-CoA还原酶活性，强效降LDL-C 羟基活性，更强血管内抗炎抗氧化，快速获益 水脂双溶，稳妥安全阿托伐他汀用于ACSVD合并CKD患者的优势2011 欧洲血脂异常管理指南对CKD患者的他汀治疗说明 4中等剂量的他汀在CKD1-2期患者具有良好的总体耐受性。但在较严重的CKD患者（3-5期），由于他汀治疗的不良事件常常与剂量和血药浓度增加相关，因此他汀治疗的安全问题和剂量调整尤显重要，此时应选择最少经肾脏排泄的他汀（阿托伐他汀）立普妥产品说明书. 2013年4月12日版舒降之产品说明书. 2010年7月5日版可定产品说明书. 2011年1月5日